氧杂双环庚烷和氧杂双环庚烯，它们的制备及用途
【专利摘要】本发明提供具有式(I)或(II)结构的化合物，这些化合物可用于治疗肿瘤。
【专利说明】氧杂双环庚烷和氧杂双环庚烯，它们的制备及用途
[0001]本申请是国际申请日为2008年2月6日，国际申请号为PCT / US2008 / 001549，国家申请号为200880004292.9，发明名称为“氧杂双环庚烷和氧杂双环庚烯，它们的制备及用途”的申请的分案申请。
[0002]在整个申请中，引用了一些公开出版物。这些出版物的完整引述可以在说明书的结尾找到。这些出版物的公开内容通过引用以其全文形式结合到本申请中，以更充分地描述本发明所涉及的现有技术状态。
【背景技术】
[0003]已经检验了类视黄醇，维生素A的代谢物，对多种肿瘤包括神经胶质瘤治疗效果(Yung等，(1996))。核受体辅阻遏物(N-CoR)与类视黄醇受体密切相关，并且在配体结合到该受体上时被释放(Bastien等，(2004))。通过阻止蛋白磷酸酶_1和蛋白磷酸酶_2A的作用，抗-磷酸酶增加了磷酸化形式的N-CoR并且促进其随后的胞质易位(Hermanson等，(2002))。
[0004]磷酸酶抑制剂斑蝥素对人的肝部癌症(肝癌)和上胃肠道癌症具有抗-肿瘤活性，但是对泌尿道有毒性(Wang，1989)。
[0005]有关斑蝥素起蛋白磷酸酶抑制剂作用的报道的公开引起了对具有这种化学结构的化合物的更广泛的兴趣(Li和Casida，1992)。之前已经发现，更简单的同类物及其水解产物(草多索(Endothall),可作为除草剂商购)是肝毒性的(Graziani和Casida, 1997)。结合性研究显示，某 些斑蝥素同系物的作用对于蛋白磷酸酶-2A是直接的而对于蛋白磷酸酶-1 是间接的(Honkanen 等，1993 ；Li 等，1993)。
[0006]在已知的这种类型的化合物的同类物中，只看到母体，即斑蝥素，及其双(去甲基)_衍生物，即去甲斑蝥素，被用作抗癌药物，并且只有去甲斑蝥素被用作抗瘤剂(Tsauer等，1997)。
[0007]尽管有了这些成功，但是这类化合物很少用于筛选抗肿瘤或细胞毒性活性。目前，非常需要开发具有更高的活性、较小的毒性并且在作用方面比上述的已知物质更具特异性的蛋白磷酸酶抑制剂。
【发明内容】
[0008]一种具有以下结构的化合物:
[0009]
【权利要求】
1.一种具有以下结构的化合物:
2.权利要求1所述的化合物，其中键a不存在； R3 是 OH 或(F， R4是
3.权利要求1所述的化合物，其中键a存在；
4.权利要求1所述的化合物，其中键a存在或不存在；R3 是 OR9 或 S_，其中R9是11或C1-C12烷基；R4是
5.权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构:
6.权利要求4所述的化合物，其中R3 是 OR9,其中R9是H，甲基或乙基；或者所述化合物的盐或两性离子。
7.权利要求3或4所述的化合物，其中R4是
8.权利要求2-4中任一项所述的化合物，其中R4是
9.权利要求2-4中任一项所述的化合物，其中R4是
10.权利要求4所述的化合物，所述化合物具有以下结构:
11.权利要求2所述的化合物，所述化合物具有以下结构:
12.权利要求3所述的化合物，所述化合物具有以下结构:
13.权利要求4所述的化合物，所述化合物具有以下结构:
14.一种药物组合物，其包含权利要求1-13中任何一项的化合物和药用载体。
15.权利要求14所述的药物组合物，其中所述药用载体包含脂质体。
16.权利要求14所述的药物组合物，其中所述化合物包含于脂质体或微球中。
17.一种用于控制不希望有的植被的方法，所述方法包括使植被或其环境与除草有效量的根据权利要求1-13中任何一项所述的化合物接触。
18.一种用于抑制植物磷酸酶活性的方法，该方法包括使植物或其环境与除草有效量的根据权利要求1-13中任何一项所述的化合物接触。
19.权利要求1-13中任何一项所述的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗真菌感染。
20.权利要求1-13中任何一项所述的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗乳腺癌，结肠癌，大细胞肺癌，肺的腺癌，小细胞肺癌，胃癌，肝癌，卵巢腺癌，胰腺癌，前列腺癌，前髓细胞白血病，慢性髓细胞白血病，急性淋巴细胞白血病，多形性成胶质细胞瘤，或结肠直肠癌，或卵巢癌。
21.权利要求17-20中任何一项所述的方法或应用，其中所述化合物具有以下结构:
22.化合物或包含所述化合物的药物组合物，所述化合物具有以下结构:
23.化合物或包含所述化合物的药物组合物，所述化合物具有以下结构:
24.权利要求23所述的化合物或药物组合物，其中所述类视黄醇受体配体为全-反式视黄酸(ATRA)。
25.权利要求23所述的化合物或药物组合物，其中所述组蛋白脱乙酰酶配体为2-氨基-8-氧代_9，10-环氧-癸酰基，3- (4-芳酰基-1H-吡咯-2-基)-N-羟基-2-丙烯酰胺，APHA化合物8, apicidin,精氨酸丁酸盐,丁酸,酯肽，depudecin,间-羧基肉桂酸双-羟基酰胺，N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基甲氧基羰基)氨基甲基]苯甲酰胺，HDAC-3，MS275, oxamfiatin, 丁酸苯酯，pyroxamide, scriptaid, sirtinol, 丁酸钠，辛二酸二异轻月亏酸,辛二酰苯胺异轻厢酸,制滴菌素A, trapoxin A, trapoxin B或丙戍酸。
26.权利要求22-25中任一项所述的化合物或药物组合物，其中所述癌症为乳腺癌，结肠癌，大细胞肺癌，肺的腺癌，小细胞肺癌，胃癌，肝癌，卵巢腺癌，胰腺癌，前列腺癌，前髓细胞白血病，慢性髓细胞白血病，急性淋巴细胞白血病，多形性成胶质细胞瘤，结肠直肠癌，或卵巢癌。
27.权利要求22-25中任一项所述的化合物或药物组合物，其中所述癌症为胃癌。
28.—种药物组合物，其包含具有以下结构的化合物:
29.—种药物组合物，其包含具有以下结构的化合物:
30.权利要求28或29所述的药物组合物，其中所述化合物具有以下结构:
【文档编号】C07D493/08GK103788108SQ201310655668
【公开日】2014年5月14日 申请日期:2008年2月6日 优先权日:2007年2月6日
【发明者】约翰·S·科瓦奇, 弗朗西斯·约翰逊 申请人:利克斯特生物技术公司