一种新型抗凝血药物的合成方法
【专利摘要】本发明涉及一种新型抗凝血药物的合成方法，包括4-[4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-3-恶唑烷基]苯基]-3-吗啉酮或其盐与5-氯噻吩-2-羧酸在缩合剂N'N-羰基二咪唑(CDI)或N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)的作用下进行反应的步骤。
【专利说明】一种新型抗凝血药物的合成方法
【技术领域】:
[0001]本发明涉及一种药物化合物的制备方法，特别涉及一种抗凝血药物利伐沙班的制
备方法。
【背景技术】:
[0002]利伐沙班(Rivaroxaban)结构式如下:
[0003]
【权利要求】
1.一种利伐沙班的合成方法，其特征在于，包括4-[4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-3-恶唑烷基]苯基]-3-吗啉酮或其盐与5-氯噻吩-2-羧酸在缩合剂N’ N-羰基二咪唑(⑶I)或N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)的作用下进行反应的步骤。
2.根据权利要求1的合成方法，其特征在于，缩合剂N’N-羰基二咪唑(⑶I)或N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)的使用量为4-[4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-3-恶唑烷基]苯基]-3-吗啉酮或其盐摩尔量的1-2倍，4- [4- [ (5S) -5-(氨基甲基)_2_氧代_3_恶唑烷基]苯基]-3-吗啉酮或其盐与5-氯噻吩-2-羧酸的摩尔比为1:1。
3.根据权利要求1的合成方法，其特征在于，反应使用的反应溶剂选自:N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃或以上溶剂的混合溶剂。
4.根据权利要求1的合成方法，其特征在于，反应温度为0-70°C;反应时间为2-48小时。
5.根据权利要求1的合成方法，其特征在于，所述4-[4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-3-恶唑烷基]苯基]-3-吗啉酮的盐选自盐酸盐、三氟乙酸盐、三氟甲磺酸盐、硫酸盐、甲酸盐、乙二酸盐、丁二酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、L-酒石酸盐、L-扁桃酸盐。
6.根据权利要求1的合成方法，其特征在于，步骤如下:将5-氯噻吩-2-羧酸溶解于反应溶剂中，加入N’ N-羰基二咪唑，室温搅拌I小时，加入4- [4- [ (5S) -5-(氨基甲基)_2_氧代-3-恶唑烷基]苯基]-3-吗啉酮或其盐，继续搅拌12-48小时，将反应液倒入水中，搅拌均匀后，过滤干燥得到利伐沙班。
7.根据权利要求1的合成方法，其特征在于，步骤如下:将5-氯噻吩-2-羧酸、4- [4- [ (5S) -5-(氨基甲基)-2-氧代-3-恶唑烷基]苯基]-3-吗啉酮或其盐，溶解于溶剂中，加入N, N’-二环己基碳二亚胺，室温搅拌12-48小时。将反应液倒入水中，搅拌均匀后，过滤、干燥得到利伐沙班。
8.根据权利要求1的合成方法，其特征在于，步骤如下:5-氯噻吩-2 -羧酸溶于DMF，加入N’N-羰基二咪唑搅拌反应I小时，加入三乙胺和4-[4-[(5S) - 5-(氨基甲基)- 2-氧代-3-恶唑烷基]苯基]-3-吗啉酮盐酸盐、三氟乙酸盐或其L-扁桃酸盐，继续搅拌反应24小时，将反应液倒入水中，搅拌反应2小时，过滤干燥得到利伐沙班。
9.根据权利要求1的合成方法，其特征在于，步骤如下:250ml反应瓶中，加入1.6g5 -氯噻吩-2 -羧酸、100ml DMF，搅拌至溶解，加入1.6gN’N -羰基二咪唑，室温搅拌I小时，加入3.2g4 - [4 - [(5S) -5-(氨基甲基)-2-氧代-3 -恶唑烷基]苯基]-3 -吗啉酮盐酸盐、三氟乙酸盐或其L -扁桃酸盐，继续搅拌24小时，将反应液倒入100ml水中，搅拌2小时，过滤干燥得到利伐沙班。
10.根据权利要求1的合成方法，其特征在于，250ml反应瓶中，加入1.6g5_氯噻吩-2-羧酸、100ml DMF，搅拌至溶解，加入1.6gN’N-羰基二咪唑，室温搅拌I小时。加入3.2g4- [4- [ (5S) -5-(氨基甲基)-2-氧代-3-恶唑烷基]苯基]_3_吗啉酮L-扁桃酸盐，继续搅拌24小时。将反应液倒入100ml水中，搅拌2小时，过滤得到利伐沙班。
【文档编号】C07D413/14GK103724336SQ201310719314
【公开日】2014年4月16日 申请日期:2013年12月24日 优先权日:2013年12月24日
【发明者】葛志敏, 许雪蓉, 武艳朋, 张红, 陈林, 杨磊 申请人:悦康药业集团有限公司