吡咯化合物的制作方法
【专利摘要】本发明的目的在于提供一种作用于微管蛋白而具有抗癌作用、并且安全性和有效性高的下述通式(1)所示的化合物或其盐。(式中，Ar表示芳基或杂芳基；Z1、Z2、Z3和Z4分别独立地表示CH、氮原子、氧原子或硫原子；R1表示氢原子、卤原子、烷基等；R2和R3相同或不同，表示氢原子、卤原子、羧基等；n个R4相同或不同，表示氢原子、烷基等；n表示0～4的数。)。
【专利说明】吡咯化合物
【技术领域】
[0001]本发明涉及具有优异的微管蛋白聚合抑制作用、作为抗癌剂等医药有用的吡咯化合物以及含有该吡咯化合物的医药。
【背景技术】
[0002]微管蛋白是构成对细胞分裂起到重要作用的微管的主要蛋白质，作为抗癌剂的靶也是至关重要的。长春花生物碱类和紫杉烷类是以微管蛋白为靶的抗癌剂，长春花生物碱类促进微管的解离，而紫杉烷类使微管稳定化而抑制细胞分裂。除此之外，开发出大量以微管蛋白为靶的抗癌剂(非专利文献I~3)。
[0003]现有技术文献
[0004]非专利文献
[0005]非专利文献1:Expert.0pin.1nvestig.Drugs (2008) 17 (5)，707 — 722
[0006]非专利文献2 =Oncogene (2003) 22，7280 一 7295
[0007]非专利文献3:Cancer Investigat1n, 23:264 — 273,2005
【发明内容】
[0008]发明要解决的课题
[0009]但是，这些作用于微管蛋白的现有药剂的抗癌效果并不能令人满意，并且，与对于正常细胞的作用的选择性也不够，还指出了产生药剂耐性等问题。
[0010]因此，本发明的课题在于提供一种作用于微管蛋白而具有抗癌活性、并且安全性和有效性高的化合物。
[0011]用于解决课题的手段
[0012]因此，本发明的发明人合成了大量的化合物，对于其与微管蛋白的结合性、对微管蛋白聚合的作用、抗癌活性、药剂耐性等进行了研究，发现下述通式(I)所示的吡咯化合物(以下也称为“吡咯化合物(I)”)或其盐作用于微管蛋白，具有优异的肿瘤细胞损伤活性，并且对耐药株也表现出很高的损伤活性,从而完成了本发明。
[0013]即，本发明为下述[I]~[24]的发明。
[0014][I] 一种通式(I)化合物或其盐。
[0015]
【权利要求】
1.一种下述通式(I)所示的化合物或其盐，其特征在于:
式中，Ar表示可以具有取代基的芳基或可以具有取代基的杂芳基； Z1、Z2、Z3和Z4分别独立地表示C、CH、氮原子、氧原子或硫原子； R1表示氢原子、卤原子、可以具有取代基的烷基、可以具有取代基的环烷基、可以具有取代基的烷基擬基、可以具有取代基的烷基横酸基、可以具有取代基的环烷基横酸基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的芳烷基或可以具有取代基的芳基羰基； R2和R3相同或不同，表示氢原子、卤原子、氰基、羧基、可以具有取代基的烷氧基羰基、可以具有取代基的氨基羰基、可以具有取代基的烷基氨基羰基、可以具有取代基的环状氨基羰基、可以具有取代基的亚氨基、甲酰基、磺基、可以具有取代基的烷基磺酰基、可以具有取代基的烷基、可以具有取代基的烯基、横酸胺基、可以具有取代基的烷基横酸基氣基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的芳基羰基、可以具有取代基的二噻吩基； η个R4相同或不同，表示氢原子、可以具有取代基的烷基、可以具有取代基的烯基、可以具有取代基的环烷基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的芳烷基、羧基或烷氧基羰基; η表示O~4的数。
2.如权利要求1所述的化合物或其盐，其特征在于: 在通式(I)中，R2为卤原子、甲酰基或可以具有取代基的碳原子数I~8的烷基。
3.如权利要求1或2所述的化合物或其盐，其特征在于: 在通式⑴中，Z\Z2、Z3和Z4的至少一个是氮原子。
4.如权利要求1~3中任一项所述的化合物或其盐，其特征在于: 在通式(I)中，由Z1J^Z3和Z4构成的环为下述式(2a)~(2e)所示的结构，
式中，R4同上。
5.如权利要求1~4中任一项所述的化合物或其盐，其特征在于: Ar是可以具有取代基的碳原子数6~14的芳基或可以具有取代基的5~10元的杂芳基。
6.如权利要求1~5中任一项所述的化合物或其盐，其特征在于: Ar是可以具有取代基的碳原子数6~14的芳基。
7.一种选自下列物质的化合物或其盐，
(3-溴苯基)(2，4-二甲基-5-(1!1-四唑-5-基)-1H-吡咯-3-基)甲酮、 (3-溴苯基)(5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)甲酮、(3-溴苯基)(5-(1-乙基-1H-四唑-5-基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)甲酮、(3-溴苯基)(2，4- 二甲基-5-(2-(2, 2，2-三氟乙基)_2H_四唑-5-基)_1Η_吡咯-3-基)甲酮、 (3-溴苯基)(2,4- 二甲基-5-(1-(2, 2，2-三氟乙基)-1Η-四唑-5-基)_1Η_吡咯-3-基)甲酮、 (3-溴苯基)(5- (2- (2- ( 二甲基氨基)乙基)-2Η-四唑-5-基)-2，4- 二甲基-1H-吡咯-3-基)甲酮、 (3-溴苯基)(5- (2- (2-羟乙基)-2Η-四唑-5-基)-2，4- 二甲基-1H-吡咯_3_基)甲酮、 (5- (2- (2-氨基乙基)-2Η-四唑-5-基)-2，4- 二甲基-1H-吡咯-3-基)(3-溴苯基)甲酮、 2-(5- (4- (3-溴苯甲酰基)-3，5- 二甲基-1H-吡咯-2-基)-2Η-四唑-2-基)乙基乙酸酯、 (2，4-二甲基-5-(1!1-四唑-5-基)-1H-吡咯-3-基)(3-甲氧基苯基)甲酮、 (3-甲氧基苯基)(5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)甲酮、 (5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)(3-甲氧基苯基)甲酮、 (3-溴-4-甲氧基苯基)(2，4-二甲基-5-(1!1-四唑-5-基)-1H-吡咯-3-基)甲酮、(3-溴-4-甲氧基苯基)(5- (2-乙基-2H-四唑-5-基)-2，4- 二甲基-1H-吡咯-3-基)甲酮、 (3-溴-4-甲氧基苯基)(5-(2-(2-羟乙基)-2H-四唑-5-基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)甲酮、 2-(5-(4-(3-溴-4-甲氧基苯甲酰基)-3，5- 二甲基-1H-吡咯-2-基)_2H_四唑-2-基)乙基乙酸酯、 (3-溴-4-甲氧基苯基)(5- (2- (2-((叔丁基二甲基甲娃烷基)氧基)乙基)-2H-四唑-5-基)-2，4- 二甲基-1H-吡咯-3-基)甲酮、 (3-环丙基苯基)(2，4-二甲基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-吡咯-3-基)甲酮、 2-(5-(4-(3-环丙基苯甲酰基)-3，5- 二甲基-1H-吡咯-2-基)乙基乙酸酯、 (3-环丙基苯基)(5- (2- (2-羟乙基)-2H-四唑-5-基)-2，4- 二甲基-1H-吡咯-3-基)甲酮、2-(5-(4-(3-溴苯甲酰基)-5-甲酰基-3-甲基-1H-吡咯-2-基)_2H_四唑_2_基)乙基乙酸酯、 3-(3-溴苯甲酰基)-5-(2-(2-羟乙基)-2H-四唑-5-基)_4_甲基-1H-吡咯-2-甲醛、 2-(5-(4-(3-溴苯甲酰基)-5-( 二氟甲基)-3-甲基-1H-吡咯-2-基)_2H_四唑-2-基)乙基乙酸酯、 (3-溴苯基)(2-( 二氟甲基)-5-(2-(2-羟乙基)-2H-四唑-5-基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)甲酮、 2- (5- (4- (3-溴苯甲酰基)-5-(羟甲基)-3-甲基-1H-吡咯-2-基)-2H-四唑-2-基)乙基乙酸酯、 (3-溴苯基)(5-(2-(2-羟乙基)-2H-四唑-5-基)-2-(羟甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)甲酮、 2-(5-(4-(3-溴苯甲酰基)-5-(1-羟乙基)-3-甲基-1H-吡咯-2-基)_2H_四唑-2-基)乙基乙酸酯、 (3-溴苯基)(2-(1-羟乙基)-5-(2-(2-羟乙基)-2H-四唑-5-基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)甲酮、 2-(5-(4-(3-溴-4-甲氧基苯甲酰基)-5-甲酰基-3-甲基-1H-吡咯-2-基)_2H_四唑-2-基)乙基乙酸酯、 3-(3-溴-4-甲氧基苯甲酰基)-5-(2-(2-羟乙基)-2H-四唑-5-基)-4-甲基-1H-吡咯-2-甲醛、 2-(5-(4-(3-溴-4-甲氧基苯甲酰基)-5-( 二氟甲基)-3-甲基-1H-吡咯-2-基)-2H-四唑-2-基)乙基乙酸酯、 (3-溴-4-甲氧基苯基)(2- ( 二氟甲基)-5- (2- (2-羟乙基)-2H-四唑-5-基)_4_甲基-1H-吡咯-3-基)甲酮、 2-(5- (4- (3-溴-4-甲氧基苯甲酰基)-5-(羟甲基)-3-甲基-1H-吡咯-2-基)-2H-四唑-2-基)乙基乙酸酯、 (3-溴-4-甲氧基苯基)(5-(2-(2-羟乙基)-2H-四唑-5-基)-2-(羟甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)甲酮、 2-(5-(4-(3-溴-4-甲氧基苯甲酰基)-5-(1-羟乙基)-3-甲基-1H-吡咯-2-基)-2H-四唑-2-基)乙基乙酸酯、 (3-溴-4-甲氧基苯基)(2-(1-羟乙基)-5-(2-(2-羟乙基)-2H-四唑-5-基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)甲酮、 2-(5-(4-(3-溴苯甲酰基)-5-氰基-3-甲基-1H-吡咯-2-基)-2H-四唑_2_基)乙基乙酸酯、 3-(3-溴苯甲酰基)-5-(2-(2-羟乙基)-2H-四唑-5-基)_4_甲基-1H-吡咯-2-甲月青、 5-(2-(2-乙酰氧基乙基)-2H-四唑-5-基)-3-(3-溴苯甲酰基)-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸、 3-(3-溴苯甲酰基)-5-(2-(2-羟乙基)-2H-四唑-5-基)_4_甲基-1H-吡咯-2-甲酸、 甲基5- (2- (2-乙酰氧基乙基)-2H-四唑-5-基)-3- (3-溴苯甲酰基)-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸酯、 甲基3-(3-溴苯甲酰基)-5-(2-(2-羟乙基)-2H-四唑-5-基)_4_甲基-1H-吡咯-2-甲酸酯、 2-(5-(4-(3-溴-4-甲氧基苯甲酰基)-5-氰基-3-甲基-1H-吡咯-2-基)_2H_四唑-2-基)乙基乙酸酯、 3-(3-溴-4-甲氧基苯甲酰基)-5-(2-(2-羟乙基)-2H-四唑-5-基)-4-甲基-1H-吡咯-2-甲腈、 5-(2-(2-乙酰氧基乙基)-2H-四唑-5-基)-3-(3-溴-4-甲氧基苯甲酰基)-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸、 3-(3-溴-4-甲氧基苯甲酰基)-5-(2-(2-羟乙基)-2H-四唑-5-基)-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸、 3- (3-溴苯甲酰基)-5- (2- (2-羟乙基)-2H-四唑-5-基)-N, 4- 二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺、 3-(3-溴苯甲酰基)-5- (2- (2-羟乙基)-2H-四唑-5-基)-N，N，4-三甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺、
N- (2-氨基乙基)-3- (3-溴苯甲酰基)-5- (2- (2-羟乙基)-2H-四唑-5-基)_4_甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺、 3-(3-溴苯甲酰基)-N-乙基_5-(2-(2-羟乙基)-2!1-四唑-5-基)-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺、 3- (3-溴苯甲酰基)-5- (2- (2-羟乙基)-2H-四唑-5-基)-N-异丙基-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺、 (3- (3-溴苯甲酰基)-5- (2- (2-羟乙基)-2H-四唑-5-基)-4-甲基-1H-吡咯-2-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮、 (3- (3-溴苯甲酰基)-5- (2- (2-羟乙基)-2H-四唑-5-基)-4-甲基-1H-吡咯-2-基)(哌嗪-1-基)甲酮、 3-(3-溴-4-甲氧基苯甲酰基)-5- (2- (2-羟乙基)-2H-四唑-5-基)-N, 4- 二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺、 3-(3-溴-4-甲氧基苯甲酰基)-5-(2-(2-羟乙基)-2H-四唑-5-基)-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺、 2- (5- (4- (3-溴苯甲酰基)-3，5- 二甲基-1H-吡咯-2-基)-2H-四唑_2_基)乙基2_((叔丁氧基羰基)氨基)乙酸酯、 2- (5- (4- (3-溴苯甲酰基)-3，5- 二甲基-1H-吡咯-2-基)-2H-四唑_2_基)乙基2-氨基乙酸酯、 2-(5-(4-(3-溴苯甲酰基)-5-甲酰基-3-甲基-1H-吡咯-2-基)_2H_四唑_2_基)乙基2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酸酯、 2- (5- (4- (3-溴苯甲酰基)-5-(羟甲基)-3-甲基-1H-吡咯-2-基)-2H-四唑-2-基)乙基2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酸酯、2- (5- (4- (3-溴苯甲酰基)-5-(羟甲基)-3-甲基-1H-吡咯-2-基)-2H-四唑-2-基)乙基2-氨基乙酸酯、 甲基3-(3-溴苯甲酸基)-5-(2-(2-(2-((叔丁氧基擬基)氨基)乙酸氧基)乙基)-2H-四唑-5-基)-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸酯、 甲基5- (2- (2- (2-氨基乙酰氧基)乙基)-2H-四唑-5-基)-3- (3-溴苯甲酰基)-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸酯、 2-(5-(4-(3-溴苯甲酰基)-3-甲基-5-(甲基氨基甲酰基)-1H-吡咯-2-基)_2H_四唑-2-基)乙基2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酸酯、 2-(5-(4-(3-溴苯甲酰基)-3-甲基-5-(甲基氨基甲酰基)-1H-吡咯-2-基)_2H_四唑-2-基)乙基2-氨基乙酸酯、 2-(5-(3，5-二甲基-4-(3-乙烯基苯甲酰基)-1H-吡咯-2-基)-2H-四唑_2_基)乙基乙酸酯、 2-(5-(4-(3-甲酰基苯甲酰基)-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-2H-四唑_2_基)乙基乙酸酯、 2- (5- (4- (3-(羟甲基)苯甲酰基)-3，5- 二甲基-1H-吡咯-2-基)-2H-四唑-2-基)乙基乙酸酯、 (5- (2- (2-羟乙基)-2H-四唑-5-基)-2，4- 二甲基-1H-吡咯-3-基)(3-(羟甲基)苯基)甲酮、 (5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)(3-羟基苯基)甲酮、(3-(2-氨基乙氧基)苯基)(5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)甲酮、 (3-溴-4-羟基苯基)(5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-2，4-二甲基-1H-吡咯_3_基)甲酮、 (4- (2-氨基乙氧基)-3-溴苯基)(5- (2-乙基-2H-四唑-5-基)-2，4- 二甲基-1H-吡咯-3-基)甲酮、 (4-(2-氨基乙氧基)-3-溴苯基)(5-(2-(2-羟乙基)-2H-四唑-5-基)-2，4- 二甲基-1H-吡咯-3-基)甲酮、 (E) -2- (5- (4- (3-溴-4-甲氧基苯甲酰基)-5-((羟基亚氨基)甲基)-3-甲基-1H-吡咯-2-基)-2H-四唑-2-基)乙基乙酸酯、 (Z) -2- (5- (4- (3-溴-4-甲氧基苯甲酰基)-5-((羟基亚氨基)甲基)-3-甲基-1H-吡咯-2-基)-2H-四唑-2-基)乙基乙酸酯、 2-(5- (4- (3-溴苯甲酰基)-5-(氯甲基)-3-甲基-1H-吡咯-2-基)-2H-四唑-2-基)乙基乙酸酯、 2-(5- (4- (3-溴-4-甲氧基苯甲酰基)-5-(氯甲基)-3-甲基-1H-吡咯-2-基)-2H-四唑-2-基)乙基乙酸酯、 (3-溴苯基)(5-(5-乙基-1, 3，4-噁二唑-2-基)_2，4- 二甲基-1H-吡咯_3_基)甲酮、(3-溴苯基)(5-(5-(2-氯乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基)_2，4- 二甲基-1H-吡 咯-3-基)甲酮、(3-溴苯基)(2，4- 二甲基-5- (5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡咯_3_基)甲酮、 (5-(5-苄基-1, 3，4-噁二唑-2-基)-2，4- 二甲基-1H-吡咯-3-基)(3-溴苯基)甲酮、 (3-溴苯基)(5- (5-环丙基-1, 3，4-噁二唑-2-基)-2，4- 二甲基-1H-吡咯-3-基)甲酮、 (3-溴苯基)(5- (5-异丙基-1, 3，4-噁二唑-2-基)-2，4- 二甲基-1H-吡咯-3-基)甲酮、 (3-溴苯基)(5-(5-氯丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，4- 二甲基-1H-吡咯-3-基)甲酮、 (3-溴苯基)(5- (5-环戊基-1, 3，4-噁二唑-2-基)-2，4- 二甲基-1H-吡咯-3-基)甲酮、 (3-溴苯基)(5-(5-环己基-1, 3，4-噁二唑-2-基)-2，4- 二甲基-1H-吡咯-3-基)甲酮、 甲基3-(5-(4-(3-溴苯甲酰基)-3，5- 二甲基-1H-吡咯-2-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)丙酸酯、
乙基2- (5- (4- (3-溴苯甲酰基)-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)乙酸酯、 (3-溴苯基)(5- (5-叔丁基)-1, 3，4-噁二唑-2-基)-2，4- 二甲基-1H-吡咯-3-基)甲酮、 (3-溴苯基)(2，4-二甲基-5-(5-甲基-1,3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡咯-3-基)甲酮、 (3-溴苯基)(5-(5-( 二氟甲基)_1，3，4-噁二唑-2-基)-2，4- 二甲基-1H-吡咯-3-基)甲酮、 (3-溴苯基)(2，4- 二甲基-5- (5- (2，2，2-三氟乙基)-1, 3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡咯-3-基)甲酮、 (3-溴苯基)(5-(5-(1-羟基环丙基)-1，3，4-噁二唑-2-基)_2，4- 二甲基-1H-吡咯-3-基)甲酮、 (3-溴苯基)(2，4- 二甲基-5-(5-(1-甲基环丙基)-1, 3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡咯-3-基)甲酮、 (3-溴苯基)(2，4- 二甲基-5- (5- (2-甲基环丙基)-1, 3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡咯-3-基)甲酮、 (3-溴苯基)(5-(5-(2，2-二甲基环丙基)-1,3, 4-噁二唑-2-基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-基)甲酮、 (3-溴苯基)(2，4- 二甲基-5-(5-(2, 2，3，3-四甲基环丙基)_1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡咯-3-基)甲酮、 (5- (5-乙基-1, 3，4-噁二唑-2-基)-2，4- 二甲基-1H-吡咯-3-基)(3-甲氧基苯基)甲酮、(5- (5-环丙基-1, 3，4-噁二唑-2-基)-2，4- 二甲基-1H-吡咯-3-基)(3-甲氧基苯基)甲酮、 (5- (5-乙基-1, 3，4-噁二唑-2-基)-2，4- 二甲基-1H-吡咯-3-基)(3-硝基苯基)甲酮、 (5- (5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，4- 二甲基-1H-吡咯-3-基)(3-硝基苯基)甲酮、 (3-溴-4-甲氧基苯基)(5-(5-乙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-基)甲酮、 (3-溴-4-甲氧基苯基)(5-(5-环丙基-1, 3，4-噁二唑-2-基)_2，4- 二甲基-1H-吡咯-3-基)甲酮、 (5- (5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，4- 二甲基-1H-吡咯-3-基)(3-(羟甲基)苯基)甲酮、 (3-溴苯基)(5-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-(1, 3- 二噻烷_2_基)_4_甲基-1H-吡咯-3-基)甲酮、 (5-溴-2-甲氧基苯基)(5- (5-(氯甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，4- 二甲基-1H-吡咯-3-基)甲酮、 (5- (4- (5-溴-2-甲氧基苯甲酰基)-3，5- 二甲基-1H-吡咯-2-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基乙酸 酯、 (5-溴-2-羟基苯基)(5- (5-(羟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，4- 二甲基-1H-吡咯-3-基)甲酮、2-(5- (4- (3-溴苯甲酰基)-3，5- 二甲基-1H-吡咯-2-基)-1，3，4-噁二唑_2_基)乙基乙酸酯、 (3-溴苯基)(5- (5- (2-羟乙基)-1, 3，4-噁二唑-2-基)-2，4- 二甲基-1H-吡咯-3-基)甲酮、 (3-溴苯基)(2，4- 二甲基-5-(5-乙烯基-1, 3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡咯-3-基)甲酮、 (3-溴苯基)(5- (5-(氯甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，4- 二甲基-1H-吡咯-3-基)甲酮、 (3-溴苯基)(2，4- 二甲基-5-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)_1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡咯-3-基)甲酮、 (3-溴苯基)(5- (5- ((二甲基氨基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，4- 二甲基-1H-吡咯-3-基)甲酮、 (5- (4- (3-溴苯甲酰基)-3，5- 二甲基-1H-吡咯-2-基)-1，3，4-噁二唑_2_基)甲基乙酸酯、 (3-溴苯基)(5- (5-(羟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，4- 二甲基-1H-吡咯-3-基)甲酮、 S- ((5- (4- (3-溴苯甲酰基)-3，5- 二甲基-1H-吡咯-2-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基)硫代乙酸酯、 2-((5- (4- (3-溴苯甲酰基)-3，5- 二甲基-1H-吡咯-2-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基)异吲哚-1，3-二酮、(5-(5-(氨基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，4- 二甲基-1H-吡咯-3-基)(3-溴苯基)甲酮、 N- ((5- (4- (3-溴苯甲酰基)-3，5- 二甲基-1H-吡咯-2-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基)乙酰胺、 甲基((5- (4- (3-溴苯甲酰基)-3，5- 二甲基-1H-吡咯-2-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基)氨基甲酸酯、 N- ((5- (4- (3-溴苯甲酰基)-3，5- 二甲基-1H-吡咯-2-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基)甲磺酰胺、 1-((5- (4- (3-溴苯甲酰基)-3，5- 二甲基-1H-吡咯-2-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基)-3-乙脲、 1-((5-(4- (3-溴苯甲酰基)-3，5- 二甲基-1H-吡咯-2-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基)-3-乙硫脲、 3-((5- (4- (3-溴苯甲酰基)-3，5- 二甲基-1H-吡咯-2-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基)-1，1-二甲基硫脲、 2-(((5- (4- (3-溴苯甲酰基)-3，5- 二甲基-1H-吡咯-2-基)-1, 3，4-噁二唑-2-基)甲基)氨基)-2_氧代乙基乙酸酯、 N- ((5- (4- (3-溴苯甲酰基)-3，5- 二甲基-1H-吡咯-2-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基)-2-羟基乙酰胺、
(3-溴苯基)(5- (5-乙基-1, 3，4-噁二唑-2-基)-1，2，4-三甲基-1H-吡咯-3-基)甲酮、 1-(3-(3-溴苯甲酰基)-5- (5-乙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，4- 二甲基-1H-吡咯-1-基)乙酮、 (3-溴苯基)(5- (5-乙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，4- 二甲基-1-(甲磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲酮、 2-(3- (3-溴苯甲酰基)-5- (5-乙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，4- 二甲基-1H-吡咯-1-基)-2-氧代乙基乙酸酯、 (3-溴苯基)(1-(环丙磺酰基)-5-(5-乙基-1,3，4-噁二唑-2-基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)甲酮、 (3-溴苯基)(1-(二氟甲基)-5- (5-乙基-1, 3，4-噁二唑-2-基)-2，4- 二甲基-1H-吡咯-3-基)甲酮、 (3-溴苯基)(5-(5-乙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，4- 二甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯-3-基)甲酮、 (3-溴苯基)(1-环丙基-5-(5-乙基-1，3，4-噁二唑-2-基)_2，4- 二甲基-1H-吡咯-3-基)甲酮、 叔丁基(2-(3-(3-溴苯甲酰基)-5-(5-乙基-1,3，4-噁二唑-2-基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-1-基)乙基)氨基甲酸酯、 (3-溴苯基)(1-乙基-2，4- 二甲基-5- (5-乙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡咯-3-基)甲酮、 (3-溴苯基)(1-异丙基-2，4- 二甲基-5-(5-乙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡咯-3-基甲酮、 (1-(2-氨基乙基)-5- (5-乙基-1, 3，4-噁二唑-2-基)-2，4- 二甲基-1H-吡咯-3-基)(3_溴苯基)甲酮、 2-(3- (3-溴苯甲酰基)_2，4- 二甲基-5- (5-乙基_1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡咯-1-基)乙基乙酸酯、 (3-溴苯基)(1-(2-羟乙基)-2，4- 二甲基-5- (5-乙基-1, 3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡咯-3-基)甲酮、 (1-苯甲酰基-5-(5-乙基-1, 3，4-噁二唑-2-基)-2，4- 二甲基-1H-吡咯-3-基)(3_溴苯基)甲酮、 叔丁基(2- (4-溴-2- (5- (5-(羟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，4- 二甲基-1H-吡咯-3-羰基)苯氧基)乙基)氨基甲酸酯、 (2- (2-氨基乙氧基)-5-溴苯基)(5- (5-(羟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，4- 二甲基-1H-吡咯-3-基)甲酮、 (5-溴-2-甲氧基苯基)(5-(5-环丙基-1, 3，4-噁二唑-2-基)_2，4- 二甲基-1H-吡咯-3-基)甲酮、 (5-溴-2-羟基苯基)(5-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)_2，4- 二甲基-1H-吡咯-3-基)甲酮、
叔丁 基(2- (4-溴-2- (5- (5-环丙基-1，3，4-噁二 唑-2-基)-2，4- 二甲基-1H-吡咯-3-羰基)苯氧基)乙基)氨基甲酸酯、 叔丁基(2- (4-溴-2- (5- (5-环丙基-1, 3，4-噁二唑-2-基)-2，4- 二甲基-1-叔丁氧基羰基氨基乙基-吡咯-3-羰基)苯氧基)乙基)氨基甲酸酯、 (2-(2-氨基乙氧基)-5-溴苯基)(5-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，4- 二甲基-1H-吡咯-3-基)甲酮、 (2- (2-氨基乙氧基)-5-溴苯基)(1- (2-氨基乙基)-5- (5-环丙基-1，3, 4-噁二唑-2-基)-2，4- 二甲基-1H-吡咯-3-基)甲酮、 (5- (5-乙基-1, 3，4-噁二唑-2-基)-2，4- 二甲基-1H-吡咯-3-基)(3-羟基苯基)甲酮、 叔丁基(2- (3- (5- (5-乙基-1, 3，4-噁二唑-2-基)-2，4- 二甲基-1H-吡咯-3-羰基)苯氧基)乙基)氨基甲酸酯、 (3- (2-氨基乙氧基)苯基)(5- (5-乙基-1, 3，4-噁二唑-2-基)-2，4- 二甲基-1H-吡咯-3-基)甲酮、 (3-溴-4-羟基苯基)(5- (5-乙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，4- 二甲基-1H-吡咯-3-基)甲酮、 叔丁 基(2- (2-溴-4- (5- (5-乙基-1，3，4-噁二 唑-2-基)-2，4- 二甲基-1H-吡咯-3-羰基)苯氧基)乙基)氨基甲酸酯、 (4-(2-氨基乙氧基)-3-溴苯基)(5-(5-乙基-1，3，4-噁二唑-2-基)_2，4- 二甲基-1H-吡咯-3-基)甲酮、 (5- (5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，4- 二甲基-1H-吡咯-3-基)(3-羟基苯基)甲酮、(3- (2-氨基乙氧基)苯基)(5- (5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，4- 二甲基-1H-吡咯-3-基)甲酮、 (3-溴-4-羟基苯基)(5-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)_2，4- 二甲基-1H-吡咯-3-基)甲酮、 叔丁基(2- (2-溴-4- (5- (5-环丙基-1，3，4-噁二 唑-2-基)-2，4- 二甲基-1H-吡咯-3-羰基)苯氧基)乙基)氨基甲酸酯、 (4-(2-氨基乙氧基)-3-溴苯基)(5-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，4- 二甲基-1H-吡咯-3-基)甲酮、 (3-溴-4-(2-( 二甲基氨基)乙氧基)苯基)(5-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，4- 二甲基-1H-吡咯-3-基)甲酮、 3-(5-溴-2-甲氧基苯甲酰基)-5-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-4-甲基-1H-吡咯-2-甲醛、 (5-溴-2-甲氧基苯基)(5-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-(羟甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)甲酮、 (3-溴苯基)(5-(5-环丙基-1,3，4-噁二唑-2-基)-4-甲基-2-乙烯基-1H-吡咯-3-基)甲酮、3-(3-溴苯甲酰基)-5- (5-环丙基-1, 3，4-噁二唑-2-基)-4-甲基-1H-吡咯-2-甲 醛、 (3-溴-4-甲氧基苯基)(5-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)_2_(1，3- 二噻烷-2-基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)甲酮、 3-(3-溴-4-甲氧基苯甲酰基)-5- (5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-4-甲基-1H-吡咯-2-甲醛、 (3-溴苯基)(5-(5-环丙基-1, 3，4-噁二唑-2-基)-2-(羟甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)甲酮、 (3-溴苯基)(5- (5-环丙基-1, 3，4-噁二唑-2-基)-2- ( 二氟甲基)_4_甲基-1H-吡咯-3-基)甲酮、 (3-溴-4-甲氧基苯基)(5-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-(羟甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)甲酮、 (3-溴-4-甲氧基苯基)(5-(5-环丙基-1,3，4-噁二唑-2-基)-2-( 二氟甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)甲酮、 (3-溴-4-甲氧基苯基)(5-(5-环丙基-1,3，4-噁二唑-2-基)-2-(1-羟乙基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)甲酮、 (3- (3-溴-4-甲氧基苯甲酰基)-5- (5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)~4~甲基-1H-吡咯-2-基)甲基2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)乙酸酯、 (3-溴-4-甲氧基苯基)(5-(5-环丙基-1,3，4-噁二唑-2-基)-4-甲基_2_(哌啶-1-基甲基)-1H-吡咯-3-基)甲酮、(3-溴苯基)(2，4-二甲基-5-(3-甲基-1,2，4-噁二唑-5-基)-1H-吡咯-3-基)甲酮、
(3-溴苯基)(5-(5-乙基噁唑-2-基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)甲酮、(5-溴-2-甲氧基苯基)(5- (5- (1-溴环丙基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，4- 二甲基-1H-吡咯-3-基)甲酮、 (5-溴-2-甲氧基苯基)(1-溴-5-(5-(1-溴环丙基)-1, 3，4-噁二唑-2-基)-2，4- 二甲基-1H-吡咯-3-基)甲酮、 (3-溴苯基)(2，4- 二甲基-5-(1, 3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡咯-3-基)甲酮、 (5-(5-(2-氨基乙基)-1,3, 4-噁二唑-2-基)-2，4- 二甲基-1H-吡咯-3-基)(3-溴苯基)甲酮、 2-(2- (5- (4- (3-溴苯甲酰基)-3，5- 二甲基-1H-吡咯-2-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮、 3-(3-溴苯甲酰基)-5-(2-(2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙基)_2H_四唑-5-基)-4-甲基-1H-吡咯-2-甲醛、 2-(2- (5- (4- (3-溴苯甲酰基)-5-(羟甲基)-3-甲基-1H-吡咯-2-基)-2H-四唑-2-基)乙基)异吲哚啉-1，3- 二酮、 (5- (2- (2-氨基乙基)-2H-四唑-5-基)-2-(羟甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)(3_溴苯基)甲酮、 3-(3-溴苯甲酰基)-5-(2-(2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙基)_2H_四唑-5-基)-N，4- 二 甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺、 5- (2- (2-氨基乙基)-2H-四唑-5-基)-3- (3-溴苯甲酰基)-N，4- 二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺、 3-(3-溴苯甲酰基)-5-(2-(2-(1，3- 二氧代异吲哚啉-2-基)乙基)_2H_四唑-5-基)-4-甲基-1H-吡咯-2-甲腈、 5- (2- (2-氨基乙基)-2H-四唑-5-基)-3- (3-溴苯甲酰基)_4_甲基-1H-吡咯-2-甲月青、 (3-溴苯基)(5-(2-(2-羟乙基)-2H-四唑-5-基)-2-(2-羟基丙烷-2-基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)甲酮、 (4-溴-2-甲基-5-(1Η-四唑-5-基)-1H-吡咯-3-基)(3-溴苯基)甲酮、 2-(5-(3-溴-4-(3-溴苯甲酰基)-5-甲基-1H-吡咯-2-基)-2H-四唑_2_基)乙基乙酸酯、 (4-溴-5-(2-(2-羟乙基)-2!1-四唑-5-基)-2-甲基-1H-吡咯_3_基)(3-溴苯基)甲酮、 叔丁基(2- (5- (3-溴-4- (3-溴苯甲酰基)-5-甲基-1H-吡咯-2-基)-2H-四唑-2-基)乙基)氨基甲酸酯、 (5-(2-(2-氨基乙基)-2H-四唑-5-基)-4-溴-2-甲基-1H-吡咯_3_基)(3-溴苯基)甲酮、 叔丁基(2- (2-(1- (2-(叔丁氧基擬基氨基乙基)-5- (5-(轻甲基)-1, 3, 4-1l惡唑-2-基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羰基)-4-溴苯氧基)乙基)氨基甲酸酯、 乙基5- (2- (2-乙酰氧基乙基)-2H-四唑-5-基)-3- (3-溴-4-甲氧基苯甲酰基)-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸酯、 乙基3-(3-溴-4-甲氧基苯甲酰基)-5-(2-(2-羟乙基)-2H-四唑-5-基)-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸酯、 (5，5’-(5，5’-(二硫二基双(亚甲基))双(1，3，4-噁二唑-5，2-二基))双(2，4-二甲基-1H-吡咯-5，3- 二基))双((3-溴苯基)甲酮)、 2-(5-(4-(3-溴-4-甲氧基苯甲酰基)-3-甲基-5-(甲基氨基甲酰基)_1Η_吡咯-2-基)-2Η-四唑-2-基)乙基乙酸酯、和 2-(5-(4-(3-溴苯甲酰基)-3-甲基-5-(甲基氨基甲酰基)-1H-吡咯-2-基)_2H_四唑-2-基)乙基磷酸二氢酯。
8.一种含有权利要求1~7中任一项所述的化合物或其盐的医药组合物。
9.一种将权利要求1~7中任一项所述的化合物或其盐作为有效成分的抗癌剂。
10.如权利要求9所述的抗癌剂，其特征在于: 抗癌剂是对于能够因P糖蛋白的参与而获得药剂耐性的癌和/或已获得该耐性的癌的抗癌剂。
11.如权利要求9所述的抗癌剂，其特征在于: 抗癌剂是对于能够因TUBB3的参与而获得药剂耐性的癌和/或已获得该耐性的癌的抗癌剂。
12.—种将权利要求1~7中任一项所述的化合物或其盐作为有效成分的微管蛋白聚合抑制剂。
13.一种将权利要求1~7中任一项所述的化合物或其盐作为有效成分的细胞凋亡诱导剂。
14.如权利要求1~7中任一项所述的化合物或其盐，其特征在于: 其用于治疗癌。
15.如权利要求14所述的化合物或其盐，其特征在于: 癌是能够因P糖蛋白的参与而获得药剂耐性的癌和/或已获得该耐性的癌。
16.如权利要求14所述的化合物或其盐，其特征在于: 癌是能够因TUBB3的参与而获得药剂耐性的癌和/或已获得该耐性的癌。
17.如权利要求1~7中任一项所述的化合物或其盐，其特征在于: 其用于抑制微管蛋白聚合。
18.如权利要求1~7中任一项所述的化合物或其盐，其特征在于: 其用于诱导细胞凋亡。
19.权利要求1~7中任一项所述的化合物或其盐用于制造抗癌剂的用途。
20.如权利要求19所述的用途，其特征在于: 抗癌剂是对于能够因P糖蛋白的参与而获得药剂耐性的癌和/或已获得该耐性的癌的抗癌剂。
21.如权利要求19所述的用途，其特征在于: 抗癌剂是对于能够因TUBB3的参与而获得药剂耐性的癌和/或已获得该耐性的癌的抗癌剂。
22.权利要求1~7中任一项所述的化合物或其盐用于制造微管蛋白聚合抑制剂的用途。
23.权利要求1~7中任一项所述的化合物或其盐用于制造细胞凋亡诱导剂的用途。
24.一种癌的治疗方法，其特征在于:给予有效量的权利要求1~7中任一项所述的化合物或其盐。
25.如权利要求24所述的方法，其特征在于:癌是能够因P糖蛋白的参与而获得药剂耐性的癌和/或已获得该耐性的癌。
26.如权利要求24所述的方法，其特征在于:癌是能够因TUBB3的参与而获得药剂耐性的癌和/或已获得该耐性的癌。
27.一种微管蛋白聚合抑制方法，其特征在于:给予有效量的权利要求1~7中任一项所述的化合物或其盐。
28.一种细胞凋亡诱导方法，其特征在于:给予有效量的权利要求1~ 7中任一项所述的化合物或其盐。
【文档编号】C07D413/04GK104080783SQ201380006803
【公开日】2014年10月1日 申请日期:2013年1月24日 优先权日:2012年1月25日
【发明者】池田隆史, 小野雅弘, 上野哲, 山崎龙太, 八重樫隆, 松崎健 申请人:株式会社益力多本社