制备4-氨基-5-联苯-4-基-2-羟甲基-2-甲基-戊酸化合物的方法
【专利摘要】本发明提供制备可用于制备式(IV)化合物或其互变异构体或盐的中间物的方法：其中R1到R5、a、b、X和P2如本说明书中所定义。
【专利说明】制备4-氨基-5-联苯-4-基-2-羟甲基-2-甲基-戊酸化 合物的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及制备可用于制备具有脑啡呔酶抑制活性的化合物的4-氨基-5-联 苯-4-基-2-羟甲基-2-甲基-戊酸化合物的方法和中间物。
【背景技术】
[0002] 共同转让的弗勒里（Fleury)等人的美国专利申请公开案2012/0213806揭示具有 作为脑啡呔酶抑制剂的活性的化合物，所述案的揭示内容以引用的方式并入本文中。在一 个实施例中，本申请案揭示例如（2S，4R)-5-联苯-4-基-2-羟甲基-2-甲基-4-[(3Η-[1， 2.3] 三唑-4-羰基）-氨基]-戊酸5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲酯和 其互变异构体（2S，4R)-5-联苯-4-基-2-羟甲基-2-甲基-4-[(1Η-[1，2,3]三唑-4-羰 基）_氨基]-戊酸5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲酯的化合物。
[0003] 当制备长期存储的化合物和当制备医药组合物和调配物时，通常希望具有不吸湿 且不潮解的治疗剂的结晶形式。具有相当高熔点（这允许处理所述材料而不使其显著分 解）的结晶形式也是有利的。（2S，4R)-5-联苯-4-基-2-羟甲基-2-甲基-4-[(1Η-[1， 2.3] 三唑-4-羰基）-氨基]戊酸5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲酯 的结晶形式揭示于2012年2月15日申请且标题为"（2S，4R)-5-联苯-4-基-2-羟甲 基-2-甲基-4-[(1Η-[1，2,3]三唑-4-羰基）-氨基]戊酸5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧 杂环戊烯 _4_ 基甲酯的结晶形式（Crystalline Form of (2S，4R)-5-Biphenyl-4-yl-2_hy droxymethyl-2-methyl_4-[(1H-[1，2,3]triazole-4-carbonyl)amino]pe ntanoic Acid 5-Methyl_2-〇x〇-[l，3] dioxol-4-ylmethyl Ester) " 的共同转让的美国临时申请案第 61/599,023号中，所述案的揭示内容以引用的方式并入本文中。
[0004] 这些公开案和申请案中所揭示的化合物通过通常需要纯非对映异构初始材料且 其中一或多种中间物经色谱法纯化的技术来制备。开发其中无需此类纯化步骤的方法具有 若干优点。本发明满足所述需求。
【发明内容】
[0005] 本发明涉及中间物和制备可用于制备式IV化合物或其互变异构体或盐的中间物 的改进方法：
[0006]
【权利要求】
1. 一种制备式I化合物或其盐的方法，
其中a为0或1;R4选自卤基、-CH3、-CF3和-CN ;b为0或1到3的整数；且每一 R5独 立地选自齒基、-OH、-CH3、-〇CH3和-CF3 ;所述方法包含以下步骤：使式（1)化合物
在醚溶剂中再浆化以形成式I化合物或其盐。
2. 根据权利要求1所述的方法，其中所述醚溶剂为2-甲基四氢呋喃。
3. 根据权利要求2所述的方法，其中所述醚溶剂另外包含环戊基甲醚。
4. 根据权利要求1所述的方法，其中所述式（1)化合物通过式（2)化合物的酸去保护 制得：
其中P1为氨基保护基。
5. 根据权利要求4所述的方法，其中酸去保护用3M HC1进行。
6. 根据权利要求4所述的方法，其中P1选自乙酰基、金刚烷基氧羰基、叔戊氧基羰基、 苯并噻吩讽-2-甲氧撰基、苯甲醜基、节基、节氧撰基、2-(对联苯基）丙基_2_氧撰基、叔丁 氧撰基、(叔丁基横醜基） -2_丙烯氧基撰基、3,4-二甲氧基节基、2, 2-二甲基-3, 5-二甲 氧基苄氧羰基、二硫代丁二酰基、甲酰基、9-芴基甲氧羰基、2-呋喃甲氧羰基、对甲氧基苄 基、对甲氧基苄基羰基、1-甲基环丁氧羰基、邻硝基苯硫基、2-苯丙基-2-氧羰基、2-(对苯 基苯偶氮基）丙基-2-氧羰基、硅烷基醚、甲苯磺酰基、三氟乙酰基、β -三甲基硅烷基乙氧 撰基、三苯甲基（triphenylmethyl、trityl) 〇
7. 根据权利要求6所述的方法，其中P1为叔丁氧羰基。
8. -种制备式Ila化合物或其盐的方法，
其中a为0或1;R4选自卤基、-CH3、-CF3和-CN ;b为0或1到3的整数；且每一 R5独 立地选自齒基、-OH、-CH3、-〇CH3和-CF3 ;所述方法包含以下步骤：（a)活化式I化合物的羧 基：
和（b)使所得产物与还原剂反应以形成式Ila化合物或其盐。
9. 根据权利要求8所述的方法，其中步骤（a)使用氯甲酸异丁酯在叔胺碱存在时进行。
10. 根据权利要求9所述的方法，其中所述叔胺碱为N-甲基吗啉。
11. 根据权利要求8所述的方法，其中所述还原剂为四氢硼酸钠。
12. -种式II化合物或其盐，
其中： a为0或1 ;R4选自卤基、-CH3、-CF3和-CN ; b为0或1到3的整数；且每一 R5独立地选自齒基、-OH、-CH3、-〇CH3和-CF3 ; T为Η或P2,其中P2为醇保护基；以及 U为Η或P3,其中P3为氨基保护基。
13. 根据权利要求12所述的化合物，其中Ρ2选自乙酰基、苯甲酰基、节基、对甲氧基苄 基醚、β-甲氧基乙氧基甲基醚、甲基硫甲基醚、新戊酰基、硅烷基醚、四氢哌喃基、三苯甲基 (triphenylmethyl、trityl)〇
14. 根据权利要求13所述的化合物，其中T为Η或四氢哌喃基。
15. 根据权利要求12所述的化合物，其中Ρ3选自乙酰基、金刚烷基氧羰基、叔戊氧基羰 基、苯并噻吩讽_2_甲氧撰基、苯甲醜基、节基、节氧撰基、2-(对联苯基）丙基_2_氧撰基、 叔丁氧撰基、2 -(叔丁基横醜基）-2_丙烯氧基撰基、3,4-二甲氧基节基、2, 2-二甲基-3， 5-二甲氧基苄氧羰基、二硫代丁二酰基、甲酰基、9-芴基甲氧羰基、2-呋喃甲氧羰基、对甲 氧基苄基、对甲氧基苄基羰基、1-甲基环丁氧羰基、邻硝基苯硫基、2-苯丙基-2-氧羰基、 2-(对苯基苯偶氮基）丙基-2-氧羰基、硅烷基醚、甲苯磺酰基、三氟乙酰基、β-三甲基硅 烧基乙氧撰基、三苯甲基（triphenylmethyl、trityl)。
16. 根据权利要求15所述的化合物，其中U为Η或叔丁氧羰基。
17. -种式ΙΙΓ化合物或其盐，
其中： R1 选自 H、-Ci_8 烧基、-(^_3 亚烧基-C6_1(l 芳基、-[(CH^C^hQ^、-(^_6 亚烧基-〇C(0) R1Q、_(^_6亚烷基-NRnR12、-C^亚烷基-C(0)R 13、-CQ_6亚烷基吗啉基、-C^亚烷基-SOfC^ 烧基、
R1CI 选自 _(ν6 烧基、_〇_(ν6 烧基、-〇_C3_7 环烧基、_CH[CH (CH3) 2] _NH2 和-CHtOKagd-NHCWO-CH 烷基；R11 和 r12 为-(ν6 烷基或连接在一起为-(ch2)3_6-、-c( 0) - (CH2) 3_ 或-(CH2) 20 (CH2) 2- ;R13 选自-0-(ν6 烷基、-ο-苄基和-NRnR12 ; a为0或1 ;R4选自卤基、-CH3、-CF3和-CN ; b为0或1到3的整数；每一 R5独立地选自齒基、-OH、-CH3、-〇CH3和-CF3 ; P2为醇保护基； U为Η或P3,其中P3为氨基保护基； 且其中R1中的每一烷基选择性地经1到8个氟原子取代。
18. 根据权利要求17所述的化合物，其中P2选自乙酰基、苯甲酰基、节基、对甲氧基苄 基醚、β-甲氧基乙氧基甲基醚、甲基硫甲基醚、新戊酰基、硅烷基醚、四氢哌喃基、三苯甲基 (triphenylmethyl、trityl)〇
19. 根据权利要求18所述的化合物，其中P2为四氢哌喃基。
20. 根据权利要求17所述的化合物，其中P3选自乙酰基、金刚烷基氧羰基、叔戊氧基羰 基、苯并噻吩讽_2_甲氧撰基、苯甲醜基、节基、节氧撰基、2-(对联苯基）丙基_2_氧撰基、 叔丁氧撰基、2 -(叔丁基横醜基）-2_丙烯氧基撰基、3,4-二甲氧基节基、2, 2-二甲基-3， 5-二甲氧基苄氧羰基、二硫代丁二酰基、甲酰基、9-芴基甲氧羰基、2-呋喃甲氧羰基、对甲 氧基苄基、对甲氧基苄基羰基、1-甲基环丁氧羰基、邻硝基苯硫基、2-苯丙基-2-氧羰基、 2-(对苯基苯偶氮基）丙基-2-氧羰基、硅烷基醚、甲苯磺酰基、三氟乙酰基、β-三甲基硅 烧基乙氧撰基、三苯甲基（triphenylmethyl、trityl)。
21. 根据权利要求20所述的化合物，其中U为Η或叔丁氧羰基。
22. 根据权利要求17所述的化合物，其中R1为：
23. -种式IV化合物或其互变异构体或盐，
其中： R1 选自 H、-Ci_8 烧基、-(^_3 亚烧基-C6_1(l 芳基、-[(CH^C^hQ^、-(^_6 亚烧基-〇C(0) R1Q、_(^_6亚烷基-NRnR12、-C^亚烷基-C(0)R 13、-CQ_6亚烷基吗啉基、-C^亚烷基-SOfC^ 烧基、
R1CI 选自 _(ν6 烧基、_〇_(ν6 烧基、-〇_C3_7 环烧基、_CH[CH (CH3) 2] _NH2 和-CHtOKagd-NHCWO-CH 烷基；R11 和 r12 为-(ν6 烷基或连接在一起为-(ch2)3_6-、-c( 0) - (CH2) 3_ 或-(CH2) 20 (CH2) 2- ;R13 选自-0-(ν6 烷基、-ο-苄基和-NRnR12 ; X选自吡唑、咪唑、三唑、苯并三唑、四唑、恶唑、异恶唑、噻唑、嘧啶、哒嗪、苯并咪唑、哌 喃和吡啶基三唑； R2不存在或选自Η ;卤基；-CQ_5亚烷基-0H ;-(ν6烷基；-C3_7环烷基；-CQ_ 2亚烷基-0-(ν6 烷基烷基；亚烷基-C00H ;-C(0)NR2°R21 ;-NHC(0)-亚苯基-〇CH3 ; = 0 ;选择 性地经一个或两个独立地选自卤基、-0H和-〇CH3的基团取代的苯基；吡啶基；和吡嗪基；R 2° 为 Η 或-Ch 烷基；R21 选自 Η、_(ν6 烷基、-(CH2) 20H、- (CH2) 20CH3、- (CH2) 2S02NH2 和亚烷 基_C3_7环烷基；或R2°和R21连接在一起形成饱和或部分不饱和-C 3_5杂环，其选择性地经卤 基或-0H取代，且环中选择性地含有氧原子；如果R2存在，那么R 2连接到碳原子； R3 选自 Η;-0Η;-(ν6 烷基；-(V2 亚烷基-C00H;-CH20C(0)CH(R3°) νη2 ;-αι[ακαι3)2]-ΝΗ(：(ο)ο-(ν6烷基；吡啶基；和选择性地经一或多个选自卤基和-och 3 的基团取代的苯基或苄基；R3°选自H、-CH(CH3)2、苯基和苄基；且R 3连接到碳或氮原子；且 当R3连接到氮原子时，R3可为P4,其中P 4为氨基保护基； a为0或1 ;R4选自卤基、-CH3、-CF3和-CN ; b为0或1到3的整数；每一 R5独立地选自齒基、-OH、-CH3、-〇CH3和-CF3 ; P2为醇保护基； 且其中R1、R2和R3中的每一烷基选择性地经1到8个氟原子取代。
24. 根据权利要求23所述的化合物，其中R1为：
25. 根据权利要求23所述的化合物，其中X为三唑。
26. 根据权利要求23所述的化合物，其中R2为H。
27. 根据权利要求23所述的化合物，其中P4选自乙酰基、金刚烷基氧羰基、叔戊氧基羰 基、苯并噻吩讽_2_甲氧撰基、苯甲醜基、节基、节氧撰基、2-(对联苯基）丙基_2_氧撰基、 叔丁氧撰基、2 -(叔丁基横醜基）-2_丙烯氧基撰基、3,4-二甲氧基节基、2, 2-二甲基-3， 5-二甲氧基苄氧羰基、二硫代丁二酰基、甲酰基、9-芴基甲氧羰基、2-呋喃甲氧羰基、对甲 氧基苄基、对甲氧基苄基羰基、1-甲基环丁氧羰基、邻硝基苯硫基、2-苯丙基-2-氧羰基、 2-(对苯基苯偶氮基）丙基-2-氧羰基、硅烷基醚、甲苯磺酰基、三氟乙酰基、β-三甲基硅 烧基乙氧撰基、三苯甲基（triphenylmethyl、trityl)。
28. 根据权利要求27所述的化合物，其中R3为P4,且P4为三苯甲基。
29. 根据权利要求23所述的化合物，其中P2选自乙酰基、苯甲酰基、节基、对甲氧基苄 基醚、β-甲氧基乙氧基甲基醚、甲基硫甲基醚、新戊酰基、硅烷基醚、四氢哌喃基、三苯甲基 (triphenylmethyl、trityl)〇
30. 根据权利要求29所述的化合物，其中P2为四氢哌喃基。
【文档编号】C07D249/10GK104125952SQ201380009779
【公开日】2014年10月29日 申请日期:2013年2月14日 优先权日:2012年2月15日
【发明者】米罗斯拉夫·拉普塔 申请人:施万生物制药研发Ip有限责任公司