泛素活化酶的吡唑并嘧啶基抑制剂的制作方法

泛素活化酶的吡唑并嘧啶基抑制剂的制作方法
【专利摘要】本发明揭示抑制泛素活化酶UAE的化学实体，其中的每一者为式(I)化合物：或其医药上可接受的盐，其中Y为式(II)且W、Z、XY、RY1、RY2和RY3定义于说明书中；包括所述化学实体的医药组合物；和使用所述化学实体的方法。这些化学实体可用于治疗病症、特定来说细胞增殖病症(包含癌症)。
【专利说明】泛素活化酶的吡唑并嘧啶基抑制剂

【背景技术】
[0001]本申请案主张2012年2月17日提出申请的美国临时专利申请案第61/600，070号的优先权。
[0002]泛素为76个氨基酸的小蛋白质，其为称为泛素样蛋白(Ubl)的转译后修饰剂家族的基础成员。Ubl在控制许多生物过程(包含细胞分裂、细胞信号传导和免疫反应)中发挥关键作用。Ubl为通过与ubl的C端甘氨酸的异肽链接以共价方式附接到靶蛋白上的赖氨酸的小蛋白质。Ubl分子改变靶蛋白的分子表面，并可影响靶的诸如蛋白质-蛋白质相互作用、酶活性、稳定性和细胞定位等性质。
[0003]存在8种已知的人类Ubl活化酶(称为El)(舒尔曼B.A.(Schulman, B.A.)和J.W.哈珀(J.W.Harper)，2009，通过El酶进行的泛素样蛋白活化:下游信号传导路径的顶点(Ubiquitin-like protein activat1n by El enzymes:the apex for downstreamsignalling pathways),自然评论:分子细胞生物学(Nat Rev Mol Cell B1l) 10:319-331)。泛素和其它ubl是由特异性El酶活化，所述特异性El酶催化具有ubl的C端甘氨酸的酰基-腺苷酸中间体的形成。然后通过形成硫酯键中间体将经活化ubl分子转移到El酶内的催化半胱氨酸残基。El-ubl中间体与E2相互作用，从而导致硫酯交换，其中将ubl转移到E2的活性位点半胱氨酸。然后直接地或结合E3连接酶将ubl偶联到靶蛋白，此是通过与靶蛋白中的赖氨酸侧链的氨基形成异肽键来达成。真核细胞拥有约35种泛素E2酶和> 500种泛素E3酶。E3酶为泛素路径的调介特定细胞底物蛋白的选择性靶向的特异性因子(德沙伊 R.J.(Deshaies，R.J.)和 C.A.佐杰鲁(C.A.Joazeiro)，2009，RING结构域E3泛素连接酶(RING domain E3 ubiquitin ligases),生物化学年评(Annu RevB1chem) 78:399-434 ;利普 S.(Lipkowitz, S.)和 A.Μ.魏斯曼(A.Μ.Weissman)，2011，良好与有害的RING:在肿瘤阻抑与肿瘤形成的交叉口处的RING指泛素连接酶(RINGs of goodand evil:RING finger ubiquitin ligases at the crossroads of tumour suppress1nand oncogenesis),自然评论:癌症(Nat Rev Cancer) 11:629-643 ;罗丹 D.(Rotin, D.)和S.库马尔(S.Kumar)，2009，泛素连接酶的HECT家族的生理学功能(Phys1logicalfunct1ns of the HECT family of ubiquitin ligases),自然评论:分子细胞生物学,10:398-409)。
[0004]已鉴别出泛素的两种El酶，即UAE(泛素活化酶)和UBA6(金J.(Jin, J.)等人，2007，用于泛素的双重El活化系统以不同方式调控E2酶负载(Dual El activat1nsystems for ubiquitin differentially regulate E2 enzyme charging), 自然(Nature)447:1135-1138)。UAE是负责细胞内的大部分泛素通量的El。UAE能够负载大约35种E2酶中的每一者，但Usel除外，其为已知单独与UBA6 —起发挥作用的唯一E2(金(Jin)等人,2007)。抑制UAE足以显著破坏大部分泛素依赖性细胞过程(切哈诺沃A.(Ciechanover, A.)等人，1984,哺乳动物细胞周期突变体ts85中所显示的选择性蛋白质降解的泛素依赖性(Ubiquitin dependence of selective protein degradat1ndemonstrated in the mammalian cell cycle mutant ts85),细胞(Cell) 37:57-66 ;芬利D.，A.(Finley, D.，A.)等人，1984，来自哺乳动物细胞周期突变体ts85的泛素活化酶的不耐热性(Thermolability of ubi quit in-activating enzyme from the mammalian cellcycle mutant ts85),细胞 37:43-55)。
[0005]泛素生成的细胞信号为多种多样的。泛素可以单一实体或聚泛素聚合物形式附接到底物，聚泛素聚合物是通过一个泛素的C端与第二泛素上的许多赖氨酸中的一者间的异肽链接生成。这些不同修饰转译成各种细胞信号。举例来说，与赖氨酸48连接的聚泛素链与底物蛋白的偶联主要与靶向所述蛋白质以用于通过26S蛋白酶体去除有关。单一泛素修饰或单泛素化通常影响蛋白质的定位和/或功能。举例来说，单泛素化调变组蛋白2a和2b的功能(钱德拉萨朗M B.(Chandrasekharan，M B.)等人，2010，组蛋白H2B泛素化和其它:核小体稳定性、染色质动力学和转组氨酸H3甲基化的调控(Histone H2B ubiquitinat1nand beyond !Regulat1n of nucleosome stability, chromatin dynamics and thetrans-histone H3 methylat1n)，实验胚胎学(Epigenetics) 5:460-468)，控制 PTEN 的核质穿梭(特罗特曼L.C.(Trotman, L.C.)等人，2007，泛素化调控PTEN核输入和肿瘤阻抑(Ubiquitinat1n regulates PTEN nuclear import and tumor suppress1n),细胞128:141-156)，驱动FANCD2蛋白定位到DNA损害的位点(格雷格里R.C.(Gregory, R.C.)等人,2003,通过单泛素化来调控范科尼贫血路径(Regulat1n of the Fanconi anemiapathway bv monoubiquitinat1n),癌生物学文辑(Semin Cancer B1l) 13:77-82),且促进诸如EGFR等一些细胞表面受体的内在化和内体/溶酶体周转(莫塞松Y.(Mosesson,Y.)和Y.雅登(Y.Yarden), 2006,单泛素化:膜蛋白转运中的重复主题(Monoubiquitylat1n:a recurrent theme in membrane protein transport)。以色列医学学会期干丨J (Isr MedAssoc J)8:233-237) 0其它聚泛素化形式包含赖氨酸11、29和63链，其在细胞中发挥各种作用，包含细胞循环、DNA修复和自体吞噬(贝伦兹C(BehrendS，C)和J.W.哈珀，2011，构筑和角军石马非常规泛素链(Constructing and decoding unconvent1nal ubiquitin chains),天然结构分子生物学(Nat Struct Mol B1l) 18:520-528 ;贝内特E.J.(Bennett,E.J.)和J, ff.哈拍，2008, DNA 损害: 泛素标记斑点(DNA damage:ubiquitin marks the spot),天然结构分子生物学15:20-22 ;柯马德D.(Komander,D.)，2009，蛋白质泛素化的新现复杂性(The emerging complexity of protein ubiquitinat1n),生物化学会汇干丨J (B1chem SocTrans)37:937-953)。
[0006]UAE引发的泛素偶联在蛋白质稳态、细胞表面受体运输、转录因子周转和细胞循环进展中发挥重要作用。许多这些过程对于癌细胞存活来说很重要，且认为肿瘤细胞可因其快速生长速率、增加的代谢需求和癌基因推动的蛋白质应激而对于UAE抑制具有增加的敏感性。破坏蛋白质稳态为治疗癌症的有效治疗方式。VELCADE# (硼替佐米(bortezomib))会破坏细胞蛋白稳态且已批准用于治疗多发性骨髓瘤和外套细胞淋巴瘤。MLN4924为当前用于临床肿瘤学试验中的Nedd8活化酶(NAE)的El抑制剂(苏西T.A.(Soucy, T.A.)等人，2009，作为治疗癌症的新方式的NEDD8活化酶的抑制剂(Aninhibitor of NEDD8_activating enzyme as a new approach to treat cancer)，自然458:732-736 ;苏西T.A.等人，2009，靶向NEDD8活化的cullin-RING连接酶以用于治疗癌症(Targeting NEDD8-activated cullin-RING ligases for the treatment of cancer)，临床癌症研究(Clin Cancer Res) 15:3912-3916)，且泛素/蛋白质稳态区域内的许多其它靶为肿瘤学所关注(纳莱帕G.(Nalepa, G.)等人，2006，泛素蛋白酶体系统中的药物开发(Drug discovery in the ubiquitin-proteasome system),自然-药物开发评论(Nat RevDrug Discov) 5:596-613)。使用PYZD-4409 ( —种UAE抑制剂)的临床前研究展示，其在白血病和骨髓瘤细胞系中诱导细胞死亡且在小鼠急性骨髓样白血病(AML模型)中显示抗肿瘤活性。(徐W.G.(Xu，W.G.)等人，2010，作为用于治疗白血病和多发性骨髓瘤的治疗靶的泛素活化酶 El (The ubi quit in-activating enzyme El as a therapeutic target forthe treatment of leukemia and multiple myeloma),血液(Blood), 115:2251-59)。因此，UAE代表了可能用于治疗癌症的新颖蛋白质稳态靶。
[0007]认为UAE抑制剂还可适于治疗除肿瘤学以外的其它疾病和病状，这是由于泛素在细胞过程中具有重要作用；举例来说，蛋白酶体抑制剂像UAE抑制剂一样改变细胞蛋白稳态，其展示用于治疗以下疾病的前景:抗体介导的移植物排斥(沃德尔E.S.(ffoodle,E.S.)等人,2011,抗体调介的异体移植物排斥的蛋白酶体抑制剂治疗(Proteasome inhibitortreatment of antibody-mediated allograft reject1n),器官移植新见(Curr OpinOrgan Transplant) 16:434-438)、缺血性脑损伤、感染和自体免疫病症(基塞勒夫A.F.(Kisselev, A.F.)等人,2012,蛋白酶体抑制剂:攻击独特革巴的扩展群体(Proteasomeinhibitors:an expanding army attacking a unique target),化学生物(Chem B1l) 19:99-115)。泛素依赖性信号传导和降解对于促发炎路径(例如NF-kB路径)的活化来说很重要，此意味着UAE抑制剂可作为潜在抗发炎剂(维特斯1.E.(Wertz, 1.E.)和迪希特V.M.(Dixit, V.Μ.), 2010，到NF- κ B的信号传导:通过泛素化进行调控(Signaling toNF-kappaB !regulat1n by ubiquitinat1n),冷泉港实验室生物学展望(Cold SpringHarb Perspect B1l), 2:a003350)。


【发明内容】

[0008]在一方面中，本发明涉及化学实体，所述化学实体中的每一者为式I化合物:
[0009]

【权利要求】
1.一种化学实体，其包括式I化合物:
或其医药上可接受的盐，其中: W 为-N(Rw)-； Y为
RY1、Ry2和Ry3中的每一者独立地选自-H、(a)卤基、(bl)Ci_3脂肪族基团、(b2)R#2'(c)-OR*3、(d)-N(R*3)2、(e) -SRt3, (f)(V2 卤烷基和(§)。卜2 卤烷氧基； Z为 (1)任选地经取代的芳基:
代表芳基； (2)任选地经取代的稠合芳基:
(3)任选地经取代的杂芳基:
X4 为-O-、-N (R*3) _、-S-或-C (O)-;且 nl和n2中的每一者独立地为O、I或2， 前提为nl+n2 = 0、1或2 ; 每一情形的 Rsi 独立地选自-H、(a)卤基、(c)-OR*2、(d)-N(R*2)jP_-SRf2;每一情形的 Rs2 独立地选自-H、(a)卤基、(c)-OR*4、(d)-N(R*4)2、<e)-SRf4、(h)_N02、(i)-CN、(j) -C(O)-Rt4、(k)-C(O)-OR*4、(I)-C(O)-N(R*4)2、(m) -O-C(O)-R+4、 (n)-N(R*4)-C(0)-R+4、(o)-O-C (0) -OR*4、(p)-O-C(O) -N(R*4)2、(q)-N (R*4)-C (0)-OR*4 和(r) -N (R*4) -C (0) -N (R*4) 2 ； 每一情形的Rs4独立地选自-H、(a)卤基、(bl)CV4脂肪族基团、(b2)R#4—2、(c)-OR'(d)-N(R*4)jP(e) -SRt4; 每一情形的Rs5独立地选自-H、(a)卤基、(bl)Ci_4脂肪族基团、(b2)RM_2、(c)-OR'(d)-N(R*4)2、(e)-SR' (f)(V3 卤烷基、(h)-N02、(i)-CN、(j) -C(O)-R+4> (k)-C(O)-OR*4、(1)-C(0)-N(R*4)2、(m) -O-C(O)-Rw、 (n) -N(R*4)-C(0)-Rf4、(o)-O-C (0)-OR*4、(p) -O-C (0) -N (R*4) 2、(q) -N (R*4) -C (0) -OR*4 和(r) -N (R*4) -C (0) -N (R*4) 2 ； 每一情形的Rs7独立地选自-H、(a)卤基、(bl)CV4脂肪族基团、(b2)R#4—2、(c)-OR'(d)-N(R*4)dPU) -SR' 每一情形的Rs8独立地选自-H、(a)卤基、(bl)Ci_4脂肪族基团、(b2)RM_2、(c)-OR'(d)-N(R*4)2、(e) -SRt4, (?Χ_3 卤烷基、(gDC^ 卤烷氧基、(g2)C1_3 卤烷硫基、(h)-N02、(i)-CN、(j) -C(O)-Rt4、(k)-C(O)-OR*4、⑴-C(0)-N(R*4)2、(m) -O-C(O)-Rt4、(η)-N(R*4)-C(0)-Rt4, (o)-O-C(O) -OR*4、(p)-O-C(O) _N(R*4)2、(q) -N (R*4) -C(O) -OR*4 和(r) -N (R*4) -C (0) -N (R*4) 2 ；每一情形的Rs9独立地选自-H、(a)卤基、(M)Ch脂肪族基团、(b2)R~6—3、(c)-OR'(d)-N(R*6)2, (e) -SRt(\ (f)(V3 卤烷基、(gl)(V3 卤烷氧基、(g2)C1_3 卤烷硫基、(h)-N02、(i)-CN、(j) -C(O)-Rw、(k)-C(O)-OR*6、(1)-C(0)-N(R*6)2、(_ -O-C(O)-R.' (m)-N(R*6)-C(0)-Rt6、(o)-O-C(O)-OR*6、(p)-O-C (0)-N (R*6) 2、(q)-N (R*6)-C (0)-OR*6、(r) -N (R*6) -C (0) -N (R*6) 2、(s) -Si(Rt2)3、(aa) C3_8 碳环基、(bb) -A- (C3_8 碳环基)、(cc) 5 元到.10 元杂环基、(dd) -A- (5 元到 10 元杂环基)、(ee) C6_10 芳基、(ff) -A- (C6_10 芳基)、(gg) 5 元到10元杂芳基和(hh)-A-(5元到10元杂芳基); 其中每一情形的A独立地选自Ch亚烷基、C0_3,o-3亚杂烷基、-O-、-S-、-N (R*1)-和-C (O)-； 且其中(aa)到(dd)中的每一者任选地经I到3个独立地选自(a)卤基、(bl) C^2脂肪族基团、(b2)R#2' (c)-OR' (d)-N(R*2)jP(e) -SRt2的基团取代； 且其中(ee)到(hh)中的每一者任选地经I到3个独立地选自(a)卤基、(bl) C^4脂肪族基团、(b2)R#4_2、(c)-OR*4、(d)-N(lf4)2 和⑷-SRt4 的基团取代； 每一情形的R * 6独立地为-H或Cu烷基； 每一情形的R *4独立地为-H或Cy烷基； 每一情形的R * 3独立地为-H或Cu烷基； 每一情形的R *2独立地为-H或Cm烷基； 每一情形的R* 1独立地为-H或甲基； 每一情形的R忖独立地为CV6烷基； 每一情形的Rf4独立地为Ch烷基； 每一情形的R:独立地为CV3烷基； 每一情形的R、独立地为CV2烷基；


每一清形的R'6-3独立地为
其中
代表Ci_e烷基；且 ml、m2和m3中的每一者独立地为O或I ; 每一情形的rm_2独立地为
，其中
代表Ch烷基；且 ml和m2中的每一者独立地为O或I ;每一情形的R#w独立地为
其中
代表Cp4烷基；且 ml和m2中的每一者独立地为O或I ;且 每一情形的RflH独立地为
,其中
代表CV2烷基；且 ml为O或I。
2.根据权利要求1所述的化学实体，其中W为-NOf1)-。
3.根据权利要求2所述的化学实体，其中W为-NH-。
4.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的化学实体，其中RY1、Ry2和Ry3中的每一者独立地选自-H、(a)卤基和(bl) CV3烷基。
5.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的化学实体，其中RY1、Ry2和Ry3中的每一者独立地选自-H、(a)-F、-Cl和(bl)甲基。
6.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的化学实体，其中RY1、Ry2和Ry3中的每一者为-H。
7.根据权利要求1到6中任一权利要求所述的化学实体，其中Z为任选地经取代的芳基。
8.根据权利要求7所述的化学实体，其中Z为任选地经取代的苯基:
其巾代表苯基，中的每一者独立地选自_H、(a)卤基、(M)Ch脂肪族基团、(b2)R#4_2、(c)-OR*4、(d)-N(R*4)2 和⑷-SR"': Rs81 是选自-H、(a)卤基、(bl)CV4 脂肪族基团、(b2)R~4_2、(c)_0R*4、(d)_N(R*4)2、(e) -SRt4, (DC1^3 卤烷基、(gDC^ 卤烷氧基、(g2)C1_3 卤烷硫基、(h)-N02、(i)-CN、(j) -C(O)-Rf4、(k)-C (O)-OR*4、(1)-C(0)-N(R*4)2、 (m) -O-C(O)-R'(H)-N(R*4)-C(0)-Rt4> (o)-O-C (0) -OR*4、(p)-O-C(O)-N (R*4)2、(q) -N(R*4) -C(O) -OR*4 和(r) -N (R*4) -C (0) -N (R*4) 2 ； Rs9.1 是选自-Η、(a)卤基、(bl)CV6 脂肪族基团、(b2)r6-3、(c)-OR' (d)_N(R*6)2、(e)-SR':'{\ (fX_3 卤烷基、(gDC^ 卤烷氧基、(g2)Ci_3 卤烷硫基、(h)-N02、(i)-CN、(j) -C(O)-R' (k)-C(O)-OR*6、(1)-C(0)-N(R*6)2、(m) -O-C(O)-R'(n) -N(R*6)-C(0)-Rt6> (o)-O-C (O) -OR*6、(p)-O-C (O)-N (R*6) 2、(q) -N (R*6) -C(O) -OR*6、(r)-N (Rw)-C (O)-N (Rw)2, (s) -Si(Rt2);、(aa)C3_8 碳环基、(bb)-A-(C3_8 碳环基)、(cc) 5 元到10 元杂环基、(dd) -A- (5 元到 10 元杂环基)、(ee) C6_10 芳基、(ff) -A- (C6_10 芳基)、(gg) 5 元到10元杂芳基和(hh)-A-(5元到10元杂芳基); 其中A是选自CV3亚烷基、C0_3,o-3亚杂烷基、-O-、-S-、-N(R*1)-和-C (O)-； 且其中(aa)到(dd)中的每一者任选地经I到3个独立地选自(a)卤基、(bl) C^2脂肪族基团、(b2)R#2' (c)-OR'(d)-N(R*2)2 和(e) -SRt2 的基团取代； 且其中(ee)到(hh)中的每一者任选地经I到3个独立地选自(a)卤基、(bl) C^4脂肪族基团、(b2)R#4_2、(c)-OR' (d)-N(indP(e) -SRt4 的基团取代。
9.根据权利要求8所述的化学实体，其中RS71a、RS71b、RS81和Rs91中的至少一者为-H。
10.根据权利要求8所述的化学实体，其中RS7_la、RS7_ lb、RS8_1和RS9_1中的至少两者为-H。
11.根据权利要求8到10中任一权利要求所述的化学实体，其中: Rs9.1 是选自-H、(a)卤基、(bl)CV6 脂肪族基团、(b2)r6-3、(c)-OR' (d)_N(R*6)2、(e)-SEt6, (f)^^ 卤烷基、(gDCH 卤烷氧基、(g2)C1_3 卤烷硫基、(h)-N02、(i)-CN、(J)-C(O)-R' (k)-C (O)-OR*6、(1)-C(0)-N(R*6)2、(m) -O-C(O)-Rt6,(n) -N(R46)-C(O)-R+6, (o)-O-C(O) -OR*6、(p)-O-C(O)-N (R*6)2、(q)-N (R*6)-C (0)-OR*6、(r) -N (R*6) -C (0) -N (R*6) 2、(S) -Si(Rt2)3、(aa) C3_6 碳环基、(bb) -A- (C3_6 碳环基)、(cc) 5 元到6元杂环基、(dd) -A- (5元到6元杂环基)、(ee) C6_10芳基、(ff) -A- (C6_10芳基)、(gg) 5元到10元杂芳基和(hh)-A-(5元到10元杂芳基)； 其中A是选自CV3亚烷基、CQ_2,Q_2亚杂烷基、-O-、-S-、-N(R*1)-和-C (0)-； 且其中(aa)到(dd)中的每一者任选地经I到2个独立地选自(a)卤基、(bl) C^2脂肪族基团、(b2)R#2' (c)-OR' (d)-N(lf2)d_) -SRt2的基团取代； 且其中(ee)到(hh)中的每一者任选地经I到3个独立地选自(a)卤基、(bl) C^4脂肪族基团、(b2)R#4_2、(c)-OR' (d)-N(in2 和⑷-SR+4 的基团取代。
12.根据权利要求11所述的化学实体,其中: (aa)到(dd)中的每一者任选地经I个选自(a)卤基、(bl)C^2脂肪族基团、(b2)R#2'(c)-OR*2、(d)-N(R*2)j_.l..SR” 的基团取代；且 (ee)到(hh)中的每一者任选地经I到2个独立地选自(a)卤基、(bl)Ch脂肪族基团、(b2)R#4—2、(c)-OR*4、(d)-N(R*4)jP(e> -SRf4 的基团取代。
13.根据权利要求8到12中任一权利要求所述的化学实体，其中: Rs8-1 和 Rs91 中的每一者独立地选自-H、(a)-F、-Cl、(bDC^ 烷基、(c)_0R*2、(d)-N(R*2)2、(e)-SR'(f) -CF3、(gI)-O-CF3 和(g2)-S-CF3。
14.根据权利要求13所述的化学实体，其中: Rs8-1 和 Rs91 中的每一者独立地选自-H、(a)-F、-Cl、(bl)-CH3、(c)_0Me、(f)-CF3>(gI)-O-CF3和(g2)-S-CF3。
15.根据权利要求11到14中任一权利要求所述的化学实体，其中: Rs71bS-H。
16.根据权利要求11到14中任一权利要求所述的化学实体，其中: Rs7-13和RS7_lb中的每一者为-H。
17.根据权利要求8到12中任一权利要求所述的化学实体，其中: Rs9.1 是选自-H、(a)卤基、(bl)CV4 脂肪族基团、(b2)R#6-3、(c)_0R*4、(d)_N(R*4)2、(e)-SRt4, (?Χ_3 卤烷基、(gDC^ 卤烷氧基、(g2)C1_3 卤烷硫基、(h)-N02、(i)-CN、(j) -C(O)-Rt4> (k)-C (O)-OR*4、(1)-C(0)-N(R*4)2、(m) -O-C(O)-R+4,(Il)-N( Rv-11-C(O)-R^1、(o) -O-C (0) -OR*4、(p) -O-C (0) -N (R*4) 2、(q) -N (R*4) -C (0) -OR*4、(r) -N (R*4) -C (0) -N (R*4) 2、(s) -Si(Rt2)3^ (aa) C3_6 碳环基、(bb) -A- (C3_6 碳环基)、(cc) 5 元到6元杂环基、(dd) -A- (5元到6元杂环基)、(ee) C6芳基、(ff) -A- (C6芳基)、(gg) 5元到6元杂芳基和(hh)-A-(5元到6元杂芳基)； 其中A是选自CV3亚烷基、CQ_2,Q_2亚杂烷基、-O-、-S-、-N(R*1)-和-C (O)-； 且其中(aa)到(dd)中的每一者任选地经I个选自(a)卤基、(bl)C^2脂肪族基团、(b2)Rs2' (c)-OR*2、(d)-N(R*2)2 和㈦的基团取代； 且其中(ee)到(hh)中的每一者任选地经I到2个独立地选自(a)卤基、(bl) C^4脂肪族基团、(b2)R#4_2、(c)-OR*4、(d)-N(R*4)2 和_ -SR+4 的基团取代；且
ml、m2和m3中的每一者独立地为O或I。
18.根据权利要求17所述的化学实体，其中: Rs91 是选自-H、(a)卤基、(bl) CV4 脂肪族基团、(b2)R#6_3、(c)-OR*4、(DC1^3 卤烷基、(gl)C卜3齒烷氧基、(g2)C卜3齒烧硫基、(s) -Si(R ~)3、(aa)C3_6碳环基、(bb)-A-(C3_6碳环基)、(cc) 5元到6元杂环基、(ee) C6芳基、(ff) -A- (C6芳基)和(gg) 5元到6元杂芳基； 其中 A 是选自 _CH2_、Cch1H 亚杂烷基、-O-、-S-、-NH-和-C (O)-； 且其中(aa)到(cc)中的每一者任选地经I个选自(a)卤基、(bl)C^2脂肪族基团、(b2)Rs2' (c)-OR*2、(d)-N(R*2)jP(1.0 -Sf 的基团取代；且其中(ee)到(gg)中的每一者任选地经I个选自(a)卤基、(bl)C^2脂肪族基团、(b2)Rs2' (c)-OR*2、(d)-N(R*2)2 和_ -SRt2 的基团取代。
19.根据权利要求17到18中任一权利要求所述的化学实体，其中:
Rs91 是选自-H、(a)-Cl,-Br, (M)tBiu-C = C、(b2)-C(CH3)2_CF3、-C(CH3)2-0_Me、-C(CH3)2-0-Et、-C (CH3)2-O-Pr'-C(CH3) (CH2-OH) (CH2-Cl)、(c)_0Me、(f) -CF3, (gI)-O-CHF2、-O-CF3、(g2)_S_CF3、(s)-Si (CH3) 3、(aa)环戍基、环戍稀基、(bb)_S_ 环丙基甲基、(cc)吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吡咯烷-2-酮-1-基、吗啉-4-基、(ee)苯基、(ff)苄基、-O-Ph、-C(0)-Ph、(gg)吡啶-2-基和 1-甲基-1H-吡唑-2-基。
20.根据权利要求17到19中任一权利要求所述的化学实体，其中: Rs8.1 是选自-H、(a)卤基、(bl)CV2 脂肪族基团、(b2)R~2-\ (c)-OR*2、(d)_N(R*2)2、(e)-SR”、(DC1^3 卤烷基、(gDC^ 卤烷氧基、(g2)C1_3 卤烷硫基、(h)-N02、(i)-CN、(j) -C(O)-R' (k)-C (O)-OR*2、(1)-C(0)-N(R*2)2、 (m) -O-C(O)-Rf2>(n) -N(R*2)-C(0)-Rt2、(o)-O-C(O) -OR*2、(p)-O-C(O)-N(R*2)2、(q) -N(R*2)-C(O) -OR*2 和(r)-N(R*2)-C(0)-N(R*2)2O
21.根据权利要求17到19中任一权利要求所述的化学实体，其中:
Rs8-1 为-H。
22.根据权利要求17到19中任一权利要求所述的化学实体，其中: Rs71bS-H;且
Rs8-1 为-H。
23.根据权利要求17到19中任一权利要求所述的化学实体，其中: Rs7.13和Rs7.lb中的每一者为-H ;且
Rs8-1 为-H。
24.根据权利要求8所述的化学实体，其中所述化合物为: 1-OOl (外消旋)-re1-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -2，3- 二羟基-4- (2-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯； 1-003(外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-4-(2-(联苯-3-基)吡唑并[I, 5-a]嘧啶-7-基氨基)_2，3- 二羟基环戊基)甲酯； 1-004 (外消旋)-re1-氨基磺酸{(IR，2R，3S，4R) -2，3- 二羟基 _4_[ (5-甲基-2-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基]环戊基}甲酯； 1-005(外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-4-((2-(3-氯苯基)吡唑并[l，5_a]嘧啶-7-基)氨基)_2，3- 二羟基环戊基)甲酯； 1-006 (外消旋)-re1-氨基磺酸{(IR，2R，3S，4R) _4_[ (5-氯-2-苯基吡唑并[1，5_a]嘧啶-7-基)氨基]_2，3- 二羟基环戊基}甲酯； 1-007 (外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -2，3- 二羟基-4- ((2- (3-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基)环戊基)甲酯； 1-008 (外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -4-(2-(4-溴苯基)-5-氯吡唑并[I,5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3- 二羟基环戊基)甲酯；1-013(外消旋)-rel-氨基磺酸[(IR，2R，3S，4R)-4-{[2-(2，4-二氯苯基)吡唑并[I,5-a]嘧啶-7-基]氨基} _2，3- 二羟基环戊基]甲酯； 1-014(外消旋)-rel-氨基磺酸[(IR，2R，3S，4R)-4-{[5-氯-2-(4-甲氧基苯基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基]氨基}-2，3-二羟基环戊基]甲酯； 1-015(外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-4-((2-(3-叔丁基)苯基)吡唑并[I, 5-a]嘧啶-7-基)氨基)_2，3-二羟基环戊基)甲酯； 1-020(外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-4-(2-(5-氯-2-甲氧基苯基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羟基环戊基)甲酯； 1-021(外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-4-(2-(5-氯-2-甲基苯基)吡唑并[I, 5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羟基环戊基)甲酯； 1-028(外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-4-((2-(3-溴苯基)吡唑并[l，5_a]嘧啶-7-基)氨基)_2，3- 二羟基环戊基)甲酯； 1-029(外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-4-((2-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基)氨基)_2，3-二羟基环戊基)甲酯； 1-030(外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-4-((2-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基)氨基)_2，3-二羟基环戊基)甲酯；
1-035 (外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -2，3- 二羟基-4- (2- (3-(三甲基硅烷基)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯； 1-036(外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-2，3- 二羟基-4-((2-(3-(吡啶-2-基)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基)环戊基)甲酯； 1-040 (外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -2，3- 二羟基-4- ((2- (3-(三氟甲氧基)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基)环戊基)甲酯； 1-044 (外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -2，3- 二羟基 _4_ (2- (3-(三氟甲硫基)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯； 1-046 (外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -2，3- 二羟基-4- (2- (3-(吡咯烷-1-基)苯基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯； 1-047(外消旋)-rel-氨基磺酸(IR，2R，3S，4R)-4-(2-(3-环戊烯基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3- 二羟基环戊基)甲酯； 1-048(外消旋)-rel-氨基磺酸[(IR，2R，3S，4R)-4-{[2-(3-环戊基苯基)吡唑并[I,5-a]嘧啶-7-基]氨基} _2，3- 二羟基环戊基]甲酯； 1-050(外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-4-((2-(3-( 二氟甲氧基)苯基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基)氨基)_2，3-二羟基环戊基)甲酯； 1-051 (外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -2，3- 二羟基-4- ((2- (3-苯氧基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基)环戊基)甲酯； 1-057(外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-4-(2-(5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羟基环戊基)甲酯； 1-058 (外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -2，3- 二羟基 _4_(2-(3-(1,1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)-苯基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯； 1-063 (外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -4- {[2- (5-叔丁基-2-甲氧基苯基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基]氨基} _2，3-二羟基环戊基)甲酯； 1-065 (外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -2，3- 二羟基-4- ((2- (2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)_吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基)氨基)环戊基)甲酯； 1-066 (外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -2，3- 二羟基-4- ((2- (2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)-苯基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基)氨基)环戊基)甲酯； 1-068 (外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -2，3- 二羟基-4- (2- (2-苯氧基苯基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯； 1-069(外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-4-(2-(3-苄基苯基)吡唑并[I, 5-a]嘧啶-7-基氨基)_2，3-二羟基环戊基)甲酯； 1-070(外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-4-(2-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羟基环戊基)甲酯； 1-072 (外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -2，3- 二羟基-4- (2- (2-甲氧基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯； 1-073(外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-4-(2-(3-苯甲酰基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3- 二羟基环戊基)甲酯； 1-076(外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-4-(2-(3-(环丙基甲硫基)苯基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羟基环戊基)甲酯；
1-077(外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-2，3- 二羟基-4-(2-(3-(哌啶-1-基)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯； 1-078 (外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -2，3- 二羟基-4- (2- (3-吗啉基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯； 1-079 (外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -2，3- 二羟基 _4_ (2- (2-(三氟甲硫基)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯； 1-080 (外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -2，3- 二羟基 _4_ (2- (4-(三氟甲硫基)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯； 1-082 (外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -2，3- 二羟基-4- (2- (3- (2-甲氧基丙烷-2-基)苯基)_吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯； 1-083(外消旋)-rel-氨基磺酸[(IR，2R，3S，4R)-4-{[2-(3-乙炔基苯基)吡唑并[I,5-a]嘧啶-7-基]氨基} _2，3- 二羟基环戊基]甲酯； 1-084(外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-4-(2-(3-(2-乙氧基丙烷_2_基)苯基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羟基环戊基)甲酯； 1-087 (外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -2，3- 二羟基-4- (2- (3- (2-氧代吡咯烷-1-基)苯基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯； 1-089 (外消旋)-rel-氨基磺酸{(IR，2R，3S，4R) -2，3- 二羟基 _4_[ (6-甲基-2-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基]环戊基}甲酯； 1-090 (外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -2，3- 二羟基-4- (2- (3- (2-丙氧基丙烷-2-基)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯； 1-101 (s.e.)-氛基横酸((IR，2R, 3S, 4R) -2, 3- 二羟基-4- (2- (3- ( 二氣甲硫基)-苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯；1-102 (s.e.)-氨基磺酸[(IR，2R，3S，4R) -2，3- 二羟基-4- ({2- [2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)-苯基]吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基}氨基)环戊基]甲酯；或 1-120 (s.e.)-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -2，3- 二羟基-4- (2- (2-甲氧基-5-(三氟甲硫基)-苯基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯。
25.根据权利要求7所述的化学实体，其中Z为任选地经取代的萘基:
其中代表萘基；
妒713和Rs71b中的每一者独立地选自(a)卤基、(bl)Ci_4脂肪族基团、(b2)R#4_2、(c)-OR*4、(d)-N(R*4)2 和⑷-SR+'4: Rs81 是选自(a)卤基、(bl)CV4 脂肪族基团、(b2)r4-2、(c)-OR*4、(d)-N(R*4)2、(c)-SR' ⑴ Ch 卤烷基、(g)(V3 卤烷氧基、(h)-N02、(i)-CN, Cf) -C(O)-Rt4, (k)-C (O)-OR*4、(1)-C(0)-N(R*4)2、 (m) -O-C(O)-Rf4、 (n) -N(R*4)-C(0)-H料、(o)-O-C (0)-OR*4、(P) -O-C (O) -N (R*4) 2、(q) -N (R*4) -C (0) -OR*4 和(r) -N (R*4) -C (0) -N (R*4) 2 ； Rs91 是选自(a)卤基、(bl)Ci_4 脂肪族基团、(b2)r4-2、(c)-OR*4、(d)-N(R*4)2、(e)-SR'"4,⑴ 卤烷基、(S)C^ 卤烷氧基、(h)-N02、(i)-CN、⑩-C(0)-Rt4、(k)-C(O)-OR'(I)-C (0)-N (R*4) 2、Cm) -O-C(O)-Rf4、 (i) -N(R*4)-C(0)-Rt4、(o)-0_C (0)-OR*4、(p) -O-C (0) -N (R*4) 2、(q) -N (R*4) -C (0) -OR*4 和(r) -N (R*4) -C (0) -N (R*4) 2、(aa) C3_6 碳环基、(cc) 5元到6元杂环基、(ee) C6芳基和(gg) 5元到6元杂芳基； 其中(aa)和(cc)中的每一者任选地经I到2个独立地选自(a)卤基、(bl) C^2脂肪族基团、(b2)R#2' (c)-OR*2、(d)-N0f2)dP(e) -SRt2 的基团取代； 且其中(ee)和(gg)中的每一者任选地经I到3个独立地选自(a)卤基、(bl)CV2脂肪族基团、(b2)R#H、(c)-0R*2、(d)-N(R*2)jP(e) -SR+2 的基团取代；前提为和Rs91中的至少一者为-H。
26.根据权利要求25所述的化学实体，其中Rs7.la、RS7.lb、Rs81和Rs9.1中的至少两者为-H。
27.根据权利要求25到26中任一权利要求所述的化学实体，其中: Rsai 是选自(a)卤基、(M)Ch 脂肪族基团、(b2)RM_2、(c)-OR' (d)-N(R*4)2, (e)-SRt4、(?Χ_3 卤烷基、(S)CV3 卤烷氧基、(h)-N02、(i)-CN、(J)-C(O)-R' (k)-C(O)-OR*4,(1)-C(0)-N(R*4)2、 (m) -O-C(O)-R+4、 (n) -N(R*4)-C(0)-Rf4, (ο)-O-C (0)-OR*4、(P) -O-C (0) -N (R*4) 2、(q) -N (R*4) -C (0) -OR*4 和(r) -N (R*4) -C (0) -N (R*4) 2。
28.根据权利要求25到27中任一权利要求所述的化学实体，其中:
为—H;且 Rs71b是选自-H、(a)卤基和(bl)Ci_2脂肪族基团。
29.根据权利要求25到28中任一权利要求所述的化学实体，其中: Rs7-13和RS7_lb中的每一者为-H ； Rs81是选自-H、(a)卤基和(bl) CV2脂肪族基团；且 Rs91 是选自(a)卤基、(bl)Ci_4 脂肪族基团、(b2)r4-2、(c)-OR*4、(d)-N(R*4)2、(e)-SR' (?Χ_3 卤烷基、(g) CV3 卤烷氧基、(h)-N02、(i)-CN、(j) -C(0)-Rt4、(k)-C (O)-OR*4、(1)-C(0)-N(R*4)2、(m) -O-C(O)-Rt4、 (n) -N(R*4)-C(0)-R+4、(o)-O-C (0)-OR*4、(p) -O-C (0) -N (R*4) 2、(q) -N (R*4) -C (0) -OR*4 和(r) -N (R*4) -C (0) -N (R*4) 2。
30.根据权利要求29所述的化学实体，其中: Rs7-13和RS7_lb中的每一者为 -H ； Rs81 为-H;且 Rs91 是选自(a)-F,-Cl, (bl)CV2 烷基、(c)-OR*4、(d)_N(R*2)2、(DC1^2 卤烷基、(机_2 卤烷氧基和(k)-C(O)-0R*2。
31.根据权利要求25到28中任一权利要求所述的化学实体，其中: Rs7.13和Rs7.lb中的每一者为-H ;且 妒8_1和妒9_1中的每一者独立地选自-H、(a)卤基和(bl)Ci_2脂肪族基团。
32.根据权利要求31所述的化学实体，其中: Rsa 1和RS9_1中的每一者独立地选自-H、(a) -F和-Cl。
33.根据权利要求25所述的化学实体，其中所述化合物为: 1-002 (外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -2，3- 二羟基-4-{[2-(1-萘基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基]氨基}环戊基)甲酯； 1-009(外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-4-{[5-氯-2-(1-萘基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基} _2，3- 二羟基环戊基)甲酯； 1-016 (外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -2，3- 二羟基-4- (2-(萘 _2_ 基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯； 1-096 (外消旋)-rel-5- [7- ({(IR，2S，3R，4R) -2，3- 二羟基 _4_ [(氨磺酰基氧基)甲基]环戊基}氨基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基]-2-萘甲酸甲酯； 1-097(外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-4-(2-(5-氟萘-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3- 二羟基环戊基)甲酯； 1-098 (s.e.)-氨基磺酸((卟，21?，35，410-2，3-二羟基-4-{[2-(1-萘基)吡唑并[I,5-a]嘧啶-7-基]氨基}环戊基)甲酯； 1-099 (外消旋)-rel-5- [7- ({(IR，2S，3R，4R) -2，3- 二羟基 _4_ [(氨磺酰基氧基)甲基]环戊基}氨基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基]-2-萘甲酸 1-100 (s.e.)-氨基磺酸((lR，2R，3S，4R)-4-(2-(4-氟萘-1-基)吡唑并[I, 5-a]嘧啶-7-基氨基)_2，3-二羟基环戊基)甲酯； 1-104 (s.e.)-氛基横酸((IR，2R, 3S, 4R) -2, 3- 二羟基-4- (2- (2-甲氧基蔡-1-基)批唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯； 1-105 (s.e.)-氨基磺酸((lR，2R，3S，4R)-4-(2-(5-氟萘-1-基)吡唑并[I, 5-a]嘧啶-7-基氨基)_2，3-二羟基环戊基)甲酯； 1-106 (s.e.)-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -2，3- 二羟基-4- (2- (4-甲氧基萘-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯； 1-107 (s.e.)-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-4-(2-(4-( 二甲基氨基)萘-1-基)吡唑并[I, 5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羟基环戊基)甲酯； 1-108 (s.e.)-氨基磺酸[(卟，21?，35，410-4-{[2-(4-氯-1-萘基)吡唑并[I, 5-a]嘧啶-7-基]氨基} _2，3-二羟基环戊基]甲酯； 1-109 (s.e.)-氣基横酸((IR，2R, 3S, 4R) -2, 3- 二羟基-4- (2- (2-异丙氧基蔡 _1_ 基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯； 1-110 (s.e.)-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-4-(2-(2-( 二氟甲氧基)萘-1-基)吡唑并[I, 5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羟基环戊基)甲酯； 1-1ll (s.e.)-氨基磺酸((lR，2R，3S， 4R)-4-(2-(6-( 二氟甲基)萘 _1_基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3- 二羟基环戊基)甲酯； 1-112 (s.e.)-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-4-(2-(4-( 二氟甲氧基)萘-1-基)吡唑并[I, 5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羟基环戊基)甲酯； 1-113 (s.e.)-氨基磺酸((lR，2R，3S，4R)-4-(2-(6-氟萘-2-基)吡唑并[l，5_a]嘧啶-7-基氨基)_2，3-二羟基环戊基)甲酯； 1-114 (s.e.)-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -2，3- 二羟基-4- (2- (2-甲基萘-1-基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯； 1-115 (s.e.)-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -2，3- 二羟基-4- (2- (4-甲基萘-1-基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯； 1-116 (s.e.)-氨基磺酸((lR，2R，3S，4R)-4-(2-(3-氟萘-2-基)吡唑并[l，5_a]嘧啶-7-基氨基)_2，3-二羟基环戊基)甲酯； 1-117 (s.e.)-氨基磺酸((11?，21?，35，410-4-(2-(2，4-二氯萘-1-基)吡唑并[l，5_a]嘧啶-7-基氨基)_2，3- 二羟基环戊基)甲酯； 1-118 (s.e.)-氨基磺酸((lR，2R，3S，4R)-4-(2-(4-氟萘-2-基)吡唑并[l，5_a]嘧啶-7-基氨基)_2，3-二羟基环戊基)甲酯；或 1-119 (s.e.)-氨基磺酸((lR，2R，3S，4R)-4-(2-(l-氟萘-2-基)吡唑并[l，5_a]嘧唳_7_基氨基)-2, 3-二羟基环戍基)甲酯。
34.根据权利要求1到6中任一权利要求所述的化学实体，其中Z为任选地经取代的稠合芳基:
Rs4 2 是选自-H、(a)卤基、(bl)Ci_4 脂肪族基团、(b2)R#4-2、(C)-OR*4、(d)-N(R*4)2(e)-SRt4; RS5.2 是选自-H、(a)卤基、(bl)CV4 脂肪族基团、(b2)R~4_2、(c)_0R*4、(d)_N(R*4)2、(e) -SRt4、(f)C卜3 卤烷基、(h)-N02、(i)-CN、 (j) -C(O)-Rt4' (k)-C (O)-OR*4、(I) -C (0) -N(R*4) 2、(臟> -O-C(O)-Rt4、 (n) -N(R*4)-C(0)-Rt4、(ο) -O-C (O) -OR*4、(P) -O-C (O) -N (R*4) 2、(q) -N (R*4) -C (0) -OR*4 和(r) -N (R*4) -C (0) -N (R*4) 2 ；RS8.2 是选自-Η、(a)卤基、(bl)CV4 脂肪族基团、(b2)R~4_2、(c)_0R*4、(d)_N(R*4)2、(e) -SR' (I) C1^3 卤烷基、(g)^ 卤烷氧基、(h)-N02、(i)-CN、(J) -C(O)-R'(k)-C (O)-OR*4、(1)-C(0)-N(R*4)2、Cm) -O-C(O)-Rt4> (n) -N(R*4)-C(0)-Rt4,(o)-O-C (O) -OR*4、(p) -O-C (O) -N (R*4) 2、(q) _N (R*4) -C (0) -OR*4 和(r) -N (R*4) -C (0) -N (R*4) 2 ；
RS9.2 是选自-Η、(a)卤基、(bl)CV4 脂肪族基团、(b2)R~4_2、(c)_0R*4、(d)_N(R*4)2、Ce) -SR' (f)(V3 卤烷基、(g)^ 卤烷氧基、(h)-N02、(i)-CN、(J) -C(O)-Rt4,(k)-C (O) -OR*4、(I)-C (0) -N (R*4) 2、(m) -O-C(O)-Rt4、(?) -N(R^4)-C(O)-Rt4.(o)-O-C (O)-OR*4、(p)-O-C (O) -N(R*4)2, (q)-N(R*4)-C (O)-OR*4 和(r) -N(R*4) -C (O) -N (R*4)2,(aa) C3_6碳环基、(cc) 5元到6元杂环基、(ee) C6芳基和(gg) 5元到6元杂芳基；其中(aa)和(cc)中的每一者任选地经I到2个独立地选自(a)卤基、(bl) C^2脂肪族基团、(b2)R#2' (c)-OR*2、(d)-N(R*2)jP(e) -SRw 的基团取代；且其中(ee)和(gg)中的每一者任选地经I到3个独立地选自(a)卤基、(bl) C^4脂肪族基团、(b2)R#4_2、(c)-OR' (d)-N(R*4)dP《e) -SR+4 的基团取代。
35.根据权利要求34所述的化学实体，其中:所述芳基为C6芳基；所述碳环为C5_6碳环；且所述杂环为具有I个选自-O-、-N(Rw)-和-S-的环杂原子的5元到6元杂环。
36.根据权利要求34到35中任一权利要求所述的化学实体，其中:所述碳环为饱和C5_6碳环；且所述杂环为饱和5元到6元杂环，其中所述环杂原子为-O-。
37.根据权利要求34到36中任一权利要求所述的化学实体，其中Z为任选地经取代的二氢茚基、2，3- 二氢苯并呋喃基或1，3- 二氢异苯并呋喃基。
38.根据权利要求34到37中任一权利要求所述的化学实体，其中: Rs42 是选自-H、(a)-F, Cl、(bl)CV2 脂肪族基团、O^r2-1、(c)-OR*2、(d)-N (R*2) 2Ce) -SRt2; Rs5.2 是选自-H、(a)卤基、(bl)CV2 脂肪族基团、O^r2-1、(c)-OR*2、(d)-N(R*2)2、(C)-SRf2^P (f) -CF3 ；
Rs8'2 为-H;且 Rs9'2 是选自-H、(a)-F、Cl、(bl)CV2 脂肪族基团、(c)_0R*2、(d)_N(R*2)2、(e)-SR '2、(f) -CF3 和(g) -OCF3。
39.根据权利要求38所述的化学实体，其中: Rs4-2和Rs5 2中的每一者独立地选自-H、(bl)Ci_2脂肪族基团和O^IT2-1 ;且 Rs8 2和Rs9 2中的每一者为-H。
40.根据权利要求39所述的化学实体，其中: rs4_2和rS5_2中的每一者为甲基；且 Rs8 2和Rs9 2中的每一者为-H。
41.根据权利要求34所述的化学实体，其中所述化合物为: 1-023 (外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -4- (2- (3，3- 二甲基-2，3- 二羟基苯并呋喃-7-基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羟基环戊基)甲酯； 1-026 (外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -4- (2- (3，3- 二甲基-2，3- 二羟基苯并呋喃-5-基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羟基环戊基)甲酯； 1-041 (外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -4- (2- (3，3- 二甲基-2，3- 二羟基-1H-茚-5-基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羟基环戊基)甲酯；或1-053 (外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -4- (2- (3，3- 二甲基-1，3- 二氢异苯并呋喃-5-基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羟基环戊基)甲酯。
42.根据权利要求1到6中任一权利要求所述的化学实体，其中Z为任选地经取代的杂芳基:
代表杂芳基； RS7 33和Rs7 3b中的每一者独立地选自(a)卤基、(bl)Ci_4脂肪族基团、(b2)R#4_2、(c)-OR*4、(d)-N(R*4)jP(e) -SRt4; RS8_3 是选自(a)卤基、(M)Ch 脂肪族基团、(b2)RM_2、(c)-OR' (d)-N(R*4)2, (e)-SRnS (?Χ_3 卤烷基、(g)^ 卤烷氧基、(h)-N02、(i)-CN.(j) -C(0)-Rt4> (k)-C(O)-OR*4,(1)-C(0)-N(R*4)2、 (m) -O-C(O)-Rt4、 (n) -N(R*4)-C(0)-Rt4、(o)-O-C (0)-OR*4、(p) -O-C (0) -N (R*4) 2、(q) -N (R*4) -C (0) -OR*4 和(r) -N (R*4) -C (0) -N (R*4) 2 ；RS9_3 是选自(a)卤基、(bl)CV4 脂肪族基团、(b2)RM_2、(c)-OR' (d)-N(R*4)2, ((6)-SRt4、(fX_3 卤烷基、(g) CV3 卤烷氧基、(h)-N02、(i)-CN、①-C(O)-Rt4, (k)-C(O)-OR*4、(1)-C(0)-N(R*4)2、(m) -O-C(O)-Rf4.(n) ~N(E*4)-C(0)-Et4, (o)-O-C (0)-OR*4、(p) -O-C (0) -N (R*4) 2、(q) -N (R*4) -C (0) -OR*4 和(r) -N (R*4) -C (0) -N (R*4) 2、(aa) C3_6 碳环基、(cc) 5元到6元杂环基、(ee) C6芳基和(gg) 5元到6元杂芳基； 其中(aa)和(cc)中的每一者任选地经I到2个独立地选自(a)卤基、(bl) C^2脂肪族基团、(b2)R#2' (c)-0R*2、(d)-N(R*2)jP(e) -SRt2 的基团取代； 且其中(ee)和(gg)中的每一者任选地经I到3个独立地选自(a)卤基、(bl)CV2脂肪族基团、(b2)R#H、(c)- OR*2、(d)-N(If2)2 和轉-SRt2 的基团取代；前提为 RS7 3a、RS7 3b、RS8.3和Rs9 3中的至少一者为-H。
43.根据权利要求42所述的化学实体，其中Z为任选地经取代的具有I或2个各自独立地选自O、S和NRw的环杂原子的5元到10元杂芳基。
44.根据权利要求42所述的化学实体，其中Z为任选地经取代的噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并[b]苯硫基、苯并呋喃基、IH-吲哚基、喹啉基或异喹啉基。
45.根据权利要求42到44中任一权利要求所述的化学实体，其中RS73a、RS7 3b、Rs8 3和Rs9 3中的至少两者为-H。
46.根据权利要求42到45中任一权利要求所述的化学实体，其中: Rs73aS-H;且 Rs8 3是选自-H、(a)卤基、(bl) CV4脂肪族基团和(f)Ci_3卤烷基。
47.根据权利要求46所述的化学实体，其中: Rs73aS-H; Rs73bS-H; Rs8 3是选自-H、(a)卤基、(bl) CV4脂肪族基团和(fX_3卤烷基；且 Rs9 3是选自-H、(a)卤基、(bl) CV4脂肪族基团、(fX_3卤烷基和(ee)苯基。
48.根据权利要求47所述的化学实体，其中: Rs8'3 是选自-H、(a)卤基、(bl)CV2 烷基和(f)-CF3。
49.根据权利要求47或48所述的化学实体，其中: Rs73aS-H; Rs73bS-H; Rs8 3为-H或(bl)甲基；且 Rs9 3是选自-H、(a)卤基、(bl)CV4烷基、(fOCn卤烷基和(ee)苯基。
50.根据权利要求49所述的化学实体，其中: Rs9 3 是选自-H、(a)-F、-Cl、(bl)甲基、乙基、tBiu (f)-CF3 和(ee)苯基。
51.根据权利要求42到50中任一权利要求所述的化学实体，其中: Rs7 3a和Rs7 3b中的每一者为-H ;且 Rs8'3 为-H。
52.根据权利要求42所述的化学实体，其中所述化合物为: 1-011(外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -4- (5-氯-2-(吡啶-2-基)吡唑并[I, 5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羟基环戊基)甲酯； 1-012 (外消旋)-rel-氨基磺酸[(IR，2R，3S，4R) -2，3- 二羟基-4- {[2-(吡啶-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基}环戊基]甲酯； 1-017 (外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -2，3- 二羟基-4- ((2-(喹啉-8-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基)环戊基)甲酯； 1-018 (外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -2，3- 二羟基-4- (2-(异喹啉-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯； 1-022(外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-4-(2-(苯并[b]噻吩-3-基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基 氨基)-2，3-二羟基环戊基)甲酯； 1-024(外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-4-(2-(1H-吲哚-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3- 二羟基环戊基)甲酯； 1-025 (外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -2，3- 二羟基-4- (2-(喹啉-3-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯； 1-027 (外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -2，3- 二羟基-4- (2-(异喹啉-5-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯； 1-031 (外消旋)-rel-氨基磺酸[(IR，2R，3S，4R) -2，3- 二羟基 _4_ {[2- (4-苯基-1，3-噻唑-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基}环戊基]甲酯； 1-032(外消旋)-rel-氨基磺酸[(IR，2R，3S，4R)-2，3- 二羟基-4-{[2_(1Η-吲哚-3-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基}环戊基]甲酯； 1-033 (外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -2，3- 二羟基-4- (2- (5-(三氟甲基)喹啉-8-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯； 1-034 (外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -2，3- 二羟基-4- (2-(喹啉-6-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯； 1-038 (外消旋)-rel-氨基磺酸[(IR，2R，3S，4R) -2，3- 二羟基-4 {[2- (5-甲基-2-苯基-1，3-噻唑-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基}环戊基]甲酯； 1-039(外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-4-(2-(7-氯喹啉-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3- 二羟基环戊基)甲酯； 1-042 (外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -2，3- 二羟基-4- (2-(喹啉-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯； 1-043 (外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -2，3- 二羟基-4- (2-(喹啉-7-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯； 1-045(外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-4-((2-(苯并[b]噻吩-7-基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基)氨基)_2，3-二羟基环戊基)甲酯； 1-049(外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-4-(2-(苯并呋喃-3-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3- 二羟基环戊基)甲酯； 1-052 (外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -4- (2- (6-叔丁基吡啶-2-基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羟基环戊基)甲酯； 1-054 (外消旋)-rel-氨基磺酸[(IR，2R，3S，4R) -4- {[2- (5-氯-1H-吲哚-3-基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基]氨基} _2，3-二羟基环戊基]甲酯； 1-055 (外消旋)-rel-氨基磺酸[(IR，2R，3S，4R) -4- {[2- (6-氯-1H-吲哚-3-基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基]氨基} _2，3-二羟基环戊基]甲酯； 1-059 (外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -2，3- 二羟基-4- (2- (2-(三氟甲基)吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯； 1-060 (外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -2，3- 二羟基-4- ((2- (5-(三氟甲基)噻吩-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基)环戊基)甲酯； 1-061(外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-4-((2-(苯并[b]噻吩-4-基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基)氨基)_2，3-二羟基环戊基)甲酯； 1-064 (外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -2，3- 二羟基-4- (2- (6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑 并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯； 1-067 (外消旋)-rel-氨基磺酸[(IR，2R，3S，4R) -2，3- 二羟基 _4_ {[2- (2-苯基-1，3-噁唑-5-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基}环戊基]甲酯； 1-071(外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-4-(2-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羟基环戊基)甲酯； 1-074(外消旋)-rel-氨基磺酸[(IR，2R，3S，4R)-2，3- 二羟基-4-{[2_(1Η-叼I哚-5-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基}环戊基]甲酯； 1-075(外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-4-(2-(1H-吲哚-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3- 二羟基环戊基)甲酯； 1-081(外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-4-(2-(5-氟苯并[b]噻吩-3-基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羟基环戊基)甲酯； 1-086(外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-4-(2-(苯并呋喃-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3- 二羟基环戊基)甲酯； 1-088(外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-4-(2-(6-氯苯并[b]噻吩 _2_ 基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羟基环戊基)甲酯； 1-091(外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-4-(2-(6-氯苯并[b]噻吩-3-基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羟基环戊基)甲酯； 1-092 (外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -4- (2- (5-氯苯并呋喃-3-基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羟基环戊基)甲酯； 1-094(外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-4-(2-(5-乙基苯并[b]噻吩-3-基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羟基环戊基)甲酯；或 1-095(外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-4-(2-(5-乙基苯并[b]噻吩_2_基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羟基环戊基)甲酯。
53.根据权利要求1到6中任一权利要求所述的化学实体，其中Z为
，其中
X4 为-O-、-N (R*2) -、-S-或-C (O)-；
nl和n2中的每一者独立地为O、I或2， 前提为nl+n2 = 0、1或2 ;且 每一情形的Rs7 4独立地选自(a)卤基、(bl)Ci_2脂肪族基团、(b2)R#2' (c)-OR*2、(d) -N(If2)2 和⑷-SRt20
54.根据权利要求53所述的化学实体，其中 每一情形的 Rs7 4 独立地选自(a) -F、-Cl、-Br、(bl) C1^2 脂肪族基团、(b2) Rs2' (c) -OR*2和(d)-N(R*2)2， 其中每一情形的#2—1独立地为未经取代或经I个选自(a)-F、-Cl、(C)-OR*2和(d)-N (If2)2的取代基取代的CV2烷基。
55.根据权利要求53到54中任一权利要求所述的化学实体，其中X4为-O-、-NH-、-S-或-C (O)-ο
56.根据权利要求53到55中任一权利要求所述的化学实体，其中nl+n2= O或I。
57.根据权利要求56所述的化学实体，其中nl和n2中的每一者为O。
58.根据权利要求53所述的化学实体，其中所述化合物为: 1-010(外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-4-(2-( 二苯并[b，d]呋喃-4-基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羟基环戊基)甲酯； 1-019(外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-4-(2-( 二苯并[b，d]呋喃 _2_ 基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羟基环戊基)甲酯； 1-037(外消旋)-^1-氨基磺酸[(11?，21?，35，410-4-{[2-(9!1-咔唑-3-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基} _2，3- 二羟基环戊基]甲酯； 1-056(外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-4-((2-( 二苯并[b，d]噻吩-4-基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基)氨基)_2，3-二羟基环戊基)甲酯； 1-062(外消旋)-^1-氨基磺酸[(11?，21?，35，410-4-{[2-(9!1-咔唑-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基} _2，3- 二羟基环戊基]甲酯； 1-085(外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-2，3- 二羟基-4-(2-(9-氧代-9H-芴-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)环戊基)甲酯； 1-093(外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-4-(2-( 二苯并[b，d]呋喃 _3_ 基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羟基环戊基)甲酯；或 1-103(外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-4-(2-( 二苯并[b，d]呋喃-4-基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羟基环戊基)甲酯。
59.一种结晶形式I的无水(s.e.)-氨基磺酸((lR，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(2-(3-(三氟甲硫基)苯基)吡唑并[l，5-a]嘧啶_7_基氨基)环戊基)甲酯。
60.一种实质上结晶形式I的无水(s.e.)-氨基磺酸((lR，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(2-(3-(三氟甲硫基)苯基)吡唑并[l，5-a]嘧啶_7_基氨基)环戊基)甲酯。
61.一种至少80重量％结晶形式I的无水(s.e.)-氨基磺酸((lR，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(2-(3-(三氟甲硫基)苯基)吡唑并[l，5-a]嘧啶_7_基氨基)环戊基)甲酯。
62.一种至少90重量％结晶形式I的无水(s.e.)-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(2-(3-(三氟甲硫基)苯基)吡唑并[l，5-a]嘧啶_7_基氨基)环戊基)甲酯。
63.一种至少95重量％结晶形式I的无水(s.e.)_氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(2-(3-(三氟甲硫基)苯基)吡唑并[l，5-a]嘧啶_7_基氨基)环戊基)甲酯。
64.一种结晶形式2的单水合(s.e.)-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -2，3- 二羟基-4-(2-(3-(三氟甲硫基)苯基)吡唑并[l，5-a]嘧啶_7_基氨基)环戊基)甲酯。
65.一种实质上结晶形式2的单水合(s.e.)-氨基磺酸((lR，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(2-(3-(三氟甲硫基)苯基)吡唑并[l，5-a]嘧啶_7_基氨基)环戊基)甲酯。
66.一种至少80重量％结晶形式2的单水合(s.e.)-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-2，.3-二羟基-4-(2-(3-(三氟甲硫基)苯基)吡唑并[l，5-a]嘧啶_7_基氨基)环戊基)甲酯。
67.一种至少90重量％结晶形式2的单水合(s.e.)-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-2，.3-二羟基-4-(2-(3-(三氟甲硫基)苯基)吡唑并[l，5-a]嘧啶_7_基氨基)环戊基)甲酯。
68.一种至少95重量％结晶形式2的单水合(s.e.)-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-2，.3-二羟基-4-(2-(3-(三氟甲硫基)苯基)吡唑并[l，5-a]嘧啶_7_基氨基)环戊基)甲酯。
69.一种医药组合物，其包括根据权利要求1到68中任一权利要求所述的化学实体和医药上可接受的载剂。
70.—种医药组合物，其包括结晶形式I的无水(s.e.)-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)_2，.3-二羟基-4-(2-(3-(三氟甲硫基)苯基)吡唑并[l，5-a]嘧啶_7_基氨基)环戊基)甲酯和医药上可接受的载剂。
71.—种医药组合物，其包括结晶形式2的单水合(s.e.)_氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(2-(3-(三氟甲硫基)苯基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_7_基氨基)环戊基)甲酯和医药上可接受的载剂。
72.—种治疗需要治疗的个体的对UAE抑制有反应的疾病的方法，其包括向所述个体投与根据权利要求69到71中任一权利要求所述的医药组合物。
73.一种治疗需要治疗的个体的癌症的方法，其包括向所述个体投与治疗有效量的根据权利要求69到71中任一权利要求所述的医药组合物。
74.根据权利要求73所述的方法，其中所述癌症为肺癌、卵巢癌、结肠癌、乳癌或淋巴瘤。
75.根据权利要求1到68中任一权利要求所述的化学实体，其用于治疗有需要的患者的癌症。
76.一种根据权利要求75所述的化学实体的用途，其中所述癌症为肺癌、卵巢癌、结肠癌、乳癌或淋巴瘤。
77.一种根据权利要求1到68中任一权利要求所述的化学实体的用途，其用以制备用于治疗癌症的药剂。
78.根据权利要求77所述的化学实体的用途，其中所述癌症为肺癌、卵巢癌、结肠癌、乳癌或淋巴瘤。
【文档编号】C07B45/04GK104136399SQ201380009784
【公开日】2014年11月5日 申请日期:2013年2月14日 优先权日:2012年2月17日
【发明者】鲁尚·阿弗罗泽, 因杜·T·巴拉坦, 杰弗里·P·恰瓦利, 保罗·E·弗莱明, 杰弗里·L·戈兰, 马里奥·吉拉德, 史蒂文·P·兰斯顿, 弗朗索瓦·R·苏西, 王楚秦, 叶迎春 申请人:米伦纽姆医药公司