含氮芳香族杂环化合物的制作方法
【专利摘要】本发明提供作为膀胱癌的预防和/或治疗剂有用的化合物。本发明的
【发明者】等人对具有FGFR抑制作用的化合物进行研究，确认本发明的含氮芳香族杂环化合物具有FGFR1、2和/或3抑制作用，特别是突变FGFR3抑制作用，从而完成本发明。本发明的含氮芳香族杂环化合物可作为FGFR1、2和/或3相关的各种癌(例如，肺癌或激素疗法抗性的乳癌、胃癌、三重阴性乳癌、子宫内膜癌、膀胱癌及成胶质细胞瘤等)的治疗剂，特别是作为突变FGFR3阳性的膀胱癌的预防和/或治疗剂使用。
【专利说明】含氮芳香族杂环化合物
【技术领域】
[0001] 本发明涉及可用作医药组合物、特别是突变FGFR3阳性膀胱癌治疗用医药组合物 的有效成分的化合物。
【背景技术】
[0002] 纤维母细胞增殖因子（FGF)与其受体即纤维母细胞增殖因子受体（FGFR)的信号 路径，为发育的进展中由早期胚胎形成至各种器官形成过程中具有最重要功能的信号路径 之一。FGF配体中存在18种基因，FGFR中存在4种（FGFR1?4)基因，在各种形态的细 胞中表达，且与细胞增殖、分化、生存相关。近年来，各种癌的发病中，FGF信号的重要性已 被报导，FGF或FGFR特异性的药剂的开发正在进行（Nature Reviews Cancer 2010 ;10， 116-129、J. Med. Chem. 2011 ;54,7066-7083、AACR 2011，No.1643AstraZeneca)。
[0003] 关于FGFR1，在肺癌（特别是扁平上皮癌）及激素疗法抗性的乳癌中，FGFR1基 因的扩增被报导，且还报导这些细胞株中显示依存于FGFR1的细胞增殖（Sci.Transl. Med. 2010 ；2 (62) ：62ra93>Breast Cancer Res. 2007 ；9(2) ：R23>Cancer Res. 2010,70(5), 2085-2094)。
[0004] 关于FGFR2,报导有胃癌及三重阴性乳癌中的基因扩增、子宫内膜癌中的活 性化突变（Laboratory Investigation 1998,78(9) ;1143_1153、Virchows Arch， 1997,431 ;383-389、J.Cancer Res.Clin. Oncol.，1993,119,265-272、AACR2011， No. 1643AstraZeneca、Oncogene 2010 ;29, 2013-2023)，在这些癌细胞中也已经确认依存于 FGFR2的增殖。
[0005] 另外，FGFR3在膀胱癌中约50%的病例显示活性化基因突变。膀胱癌被大致分为 非浸润性、浸润性及转移性3种。非浸润性膀胱癌的5年存活率高达70%以上，但复发频率 高、且一部分会朝向浸润性发展，另一方面，浸润性或转移性膀胱癌5年存活率低至50%以 下，分别成为问题。作为FGFR3突变的非浸润性膀胱癌的现行疗法，有经尿道的膀胱肿瘤切 除术（TUR-BT)及术后BCG疗法或化学疗法剂的膀胱内注入，但复发预防效果依然不充分， 血尿、膀胱剌激症状等副作用会成为问题。另一方面，浸润或转移性膀胱癌虽然主要进行膀 胱全摘除及化学疗法剂的全身给药，但在有效性或副作用上有问题。作为膀胱癌的特征，已 知一部分癌细胞会由膀胱组织剥落至尿中，作为膀胱癌的诊断，进行尿细胞诊察。最近，报 导了可使用尿中的沉淀物来检测FGFR3突变（Biochem. Biophys. Res. Commun. 2007Nov 3 ； 362(4) :865-71)。通过此FGFR3突变的有无，可选择FGFR3突变阳性膀胱癌患者，期望制出 FGFR3选择性的抑制剂。
[0006] 另夕卜，已报导 FGFR 基因和 TACC(Transforming Acidic Coiled-coil)基因的 融合基因（FGFR3-TACC3及FGFR1-TACC1)在一部分的成胶质细胞瘤患者的肿瘤有表达 (Science，2012S印7 ;337 (6099) :1231-5)。根据该报告，由将 FGFR3-TACC3 及 FGFR1-TACC1 在astrocyte中强制表达时的转换，显示了这些融合基因具有癌化能力，FGFR3-TACC3 局部存在于分裂期的纺锤体极，且诱导依存于激酶活性的染色体非整倍性。另外，对 FGFR3-TACC3表达细胞进行FGFR抑制剂处置的话，染色体非整倍体性被抑制，且抑制此细 胞的增殖。因此，暗示了 FGFR抑制剂对具有FGFR-TACC融合基因的成胶质细胞瘤患者的治 疗有效的可能性。
[0007] 另外，已报导于人类膀胱癌细胞株RT112、RT4、LUCC2中会表达FGFR3-TACC3融 合基因、同样地人类膀胱癌细胞株SW780中会表达FGFR3-BAIAP2L1融合基因 （Hum Mol Genet.，2013Feb 15, 22 (4)，795-803)。根据该报告，将这些融合基因导入NIH3T3细胞的结 果，确认了锚定非依赖性的增殖亢进作用。另外，表达这些FGFR3融合基因的上述膀胱癌细 胞株的增殖会被FGFR抑制剂所抑制，因此，本融合基因的存在检测可能对通过FGFR抑制剂 治疗有效的患者的选择有用。
[0008] 下述式（A)的化合物被报导显示出各种激酶抑制，作为癌、及心肌梗塞等血管障 碍的治疗剂有用（专利文献1)。该文献的表2中公开了数个化合物的关于Yes、VEGFR、 EphB4、H)GFRi3及FGFR1的激酶抑制试验结果，且公开了 FGFR1抑制活性的IC5(I值大于 ΙΟΟΟηΜ，相比于其它激酶的活性抑制弱。另外，该文献中并无后述本申请发明的式（I)化合 物的具体公开。
[0009][化学式1]
[0010]
【权利要求】
1. 一种式（I)的化合物或其盐， [化学式1]
式中， X和Y相同或彼此不同，为CH或N，但X和Y不同时为N， L1为-低级亚烷基-、-低级亚烷基-0-、-0-低级亚烷基-或-低级亚炔基-， Z为N或CH， R1相同或彼此不同，为可被卤素取代的低级烷基、-〇_(可被卤素取代的低级烷基）、卤 素、氰基或-N(低级烷基）2， P为2至4的整数， 环W为可被取代的芳香族碳环、可被取代的芳香族杂环、或可被取代的非芳香族杂环， Q 为-L2-R2 或 R3， L2为可被取代的芳香族杂环或可被取代的非芳香族杂环， R2为可被低级烷基取代的非芳香族杂环基、可被取代的环烷基、可被选自-0H及-0-低 级烷基构成的组中的1个以上的基团取代的低级烷基、-C(0)_R°、-C(0)_可被取代的环烷 基、-NH-R°、-N (低级烷基）-R°、-L3-可被取代的非芳香族杂环基或H， R°为可被-0H取代的低级烷基， R3为 (1) 可被选自由以下基团构成的组中的1个以上的基团取代的低级烷基：-c(o) 0!1、-0!1、-0-1?°、可被1个或2个1?°取代的氨基、可被1个或2个1?°取代的氨基甲酰基、可被 取代的芳香族杂环基、可被取代的非芳香族杂环基以及-c(o)-可被取代的非芳香族杂环 基， (2) -0-(可被选自由以下基团构成的组中的1个以上的基团取代的低级烷基：-C(0) OH、-OH、-0-R°、可被1个或2个R°取代的氨基甲酰基、可被取代的非芳香族杂环基以 及-C (0)-可被取代的非芳香族杂环基）， (3) -NH-(可被选自由以下基团构成的组中的1个以上的基团取代的低级烷基：-0H、可 被低级烷基取代的非芳香族杂环基、以及可被1个或2个R°取代的氨基甲酰基）， (4) _N(低级烷基）-(可被选自由以下基团构成的组中的1个以上的基团取代的低级 烷基：-0H、可被低级烷基取代的非芳香族杂环基、以及可被1个或2个R°取代的氨基甲酰 基）， (5) -C (0) 0H, (6) -C (0)-可被取代的非芳香族杂环基， (7) -0-(可被低级烷基取代的非芳香族杂环基），或 (8) 可被1个或2个R°取代的氨基甲酰基；以及 L3为键、-NH-、-N (低级烷基）-或低级亚烷基。
2. 根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中，X为N，Y为CH，L1为低级亚烷基或-低 级亚烧基_〇 _。
3. 根据权利要求2所述的化合物或其盐，其中，Z为CH，R1相同或彼此不同，为-0-低 级烷基或卤素，P为2或4,环W为可被取代的芳香族碳环或可被取代的芳香族杂环。
4. 根据权利要求3所述的化合物或其盐，其中，L1为亚乙基或-亚甲基-0-，p为4,环 W为可被取代的苯环或可被取代的吡唑。
5. 根据权利要求2、3或4中任意一项所述的化合物或其盐，其中，Q为-L2-R2, L2为可 被取代的非芳香族杂环，R2为可被选自-0H及-0-低级烷基构成的组中的1个以上的基团 取代的低级烷基、-NH-(可被-0H取代的低级烷基）、可被取代的非芳香族杂环基、-低级亚 烷基_(可被取代的非芳香族杂环基）或H。
6. 根据权利要求5所述的化合物或其盐，其中，p为4, L2为可被1个以上的甲基取代 的哌嗪、可被1个以上的甲基取代的哌啶或3, 9-二氮杂螺[5.5]十一烷，R2为可被甲基取 代的哌嗪、可被甲基取代的哌啶、2-羟基乙基氨基或H。
7. 根据权利要求6所述的化合物或其盐，其中，R1相同或彼此不同，为-0-甲基或FA1 为-亚甲基-0-，环W为可被-0-甲基取代的苯环，L2为哌啶或4-甲基哌嗪，R2为4-甲基 哌嗪、2-羟基乙基氨基或H。
8. 根据权利要求2、3或4中任意一项所述的化合物或其盐，其中，环W为可被取代的吡 唑，Q为R3，R 3为可被选自-C(0)0H、可被1个或2个R°取代的氨基甲酰基、-0H、可被取代的 非芳香族杂环基以及-c(o)-(可被取代的非芳香族杂环基）构成的组中的1个以上的基团 取代的低级烧基。
9. 根据权利要求8所述的化合物或其盐，其中，p为4, R3为可被选自-0H、可被低级烷 基取代的非芳香族杂环基以及-C (0) _(可被-0H取代的非芳香族杂环基）构成组中的1个 以上的取代基取代的低级烧基。
10. 根据权利要求9所述的化合物或其盐，其中，R1相同或彼此不同，为-0-甲基或F，L1 为-亚甲基-0-，环W为可被甲基取代的吡唑，R3为2-羟基乙基、2, 3-二羟基丙基或4-甲 基哌嗪-1-基甲基。
11. 根据权利要求1所述的化合物或其盐，其由以下所构成的组中选择： 5- [2- (2, 6-二氟-3, 5-二甲氧基苯基）乙基]-N- [3-甲氧基-4- (4-甲基哌嗪-1-基） 苯基]嘧啶-2-胺、 (2S) _3-[4_ ({5_[ (2, 6-二氟-3, 5-二甲氧基节基）氧代]啼陡_2_基}氨基）-1H-批 唑-1-基]丙烷-1，2-二醇、 5-[2-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基）乙基]4-{3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌 嗪-1-基）哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2-胺、 5- [2- (2, 6-二氟-3, 5-二甲氧基苯基）乙基]-N- {3-氟-4- [4- (4-甲基哌嗪-1-基） 哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2-胺、 5-[(2, 6-二氟-3, 5-二甲氧基苄基）氧代]-N-{3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基） 哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2-胺、 5-[(2, 6-二氟-3, 5-二甲氧基苄基）氧代]-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基） 苯基]嘧啶-2-胺、 5-[(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苄基）氧代]4-[1-(1-甲基哌啶-4-基）-1!1-吡 唑-4-基]嘧啶-2-胺、 5-[ (2, 6-二氯-3, 5-二甲氧基苄基）氧代]-N-[l-(哌啶-4-基）-1H-吡唑-4-基] 嘧啶-2-胺、 5- [ (2, 6-二氟-3, 5-二甲氧基苄基）氧代]-N- {3-甲氧基-4- [4- (1-甲基哌啶-4-基） 哌嗪-1-基]苯基}嘧啶-2-胺、 5-[(2, 6-二氟-3, 5-二甲氧基苄基）氧代]-N-{3-甲基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基） 哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2-胺、 5_ [ (2, 6_ 二氣 _3, 5_ 二甲氧基节基）氧代]-N- {4_ [ (3R, 5S) _3, 5_ 二甲基脈 嗪-1-基]-3-甲氧基苯基}嘧啶-2-胺、 N-[4_ (3, 9_ 二氣杂螺[5. 5]十一碳-3_ 基）_3_ 甲氧基苯基]_5_ [ (2, 6_ 二氣 _3, 5_ 二 甲氧基苄基）氧代]嘧啶-2-胺、 2- [4- ({5- [ (2, 6-二氟-3, 5-二甲氧基节基）氧代]啼陡-2-基}氨基）-1H-批 唑-1-基]乙醇、 5-[(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苄基）氧代]4-{1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基）乙 基]-1H-吡唑-4-基}嘧啶-2-胺、 2- [4- ({5- [ (2, 6-二氟-3, 5-二甲氧基节基）氧代]啼陡-2-基}氨基）-1H-批 唑-1-基]-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基）乙酮、 (2R) _3-[4_ ({5_[ (2, 6-二氟-3, 5-二甲氧基节基）氧代]啼陡_2_基}氨基）-1H-批 唑-1-基]丙烷-1，2-二醇、 2-({1-[4-({5-[(2,6-二氟-3,5-二甲氧基节基）氧代]啼陡-2-基}氨基）苯基] 哌啶-4-基}氨基）乙醇、 5-[(2, 6-二氟-3, 5-二甲氧基苄基）氧代]-N-{1-甲基-5-[(4-甲基哌嗪-1-基）甲 基]-1H-吡唑-3-基}嘧啶-2-胺、以及 5-[(2, 6-二氟-3, 5-二甲氧基苄基）氧代]-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基）苯基]嘧 啶-2-胺。
12. -种医药组合物，其含有权利要求1所述的化合物或其盐、以及制药学上容许的赋 形剂。
13. 根据权利要求12所述的医药组合物，其为突变FGFR3阳性癌的治疗用医药组合物。
14. 权利要求1所述的化合物或其盐在用于制造突变FGFR3阳性癌的治疗用医药组合 物中的应用。
15. 根据权利要求1所述的化合物或其盐用于突变FGFR3阳性癌的治疗的应用。
16. 根据权利要求1所述的化合物或其盐，其用于突变FGFR3阳性癌的治疗。
17. -种突变FGFR3阳性癌的治疗方法，包括将权利要求1所述的化合物或其盐的有效 量施用至对象。
【文档编号】C07D239/47GK104144915SQ201380011423
【公开日】2014年11月12日 申请日期:2013年2月26日 优先权日:2012年2月28日
【发明者】龟田稔, 栗胁生实, 饭久保一彦, 久道弘幸, 川本谕一郎, 森友博幸, 铃木智之, 二见崇史, 铃木淳, 角山和久, 浅海真, 富山泰, 野田淳, 岩井辰宪, 德嵜一夫, 冈田治树, 宫坂晃三 申请人:安斯泰来制药有限公司, 寿制药株式会社