新化合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及新颖的维甲酸相关孤儿受体γ(RORγ)调节剂、其制备方法、含有这些调节剂的药物组合物及其在治疗RORγ介导的炎性、代谢性和自身免疫性疾病中的用途。
【专利说明】新化合物
【技术领域】
[0001] 本发明涉及新颖的维甲酸相关孤儿受体Y (RORy)调节剂、其制备方法、含有这 些调节剂的药物组合物及其在治疗RORy介导的炎性、代谢性和自身免疫性疾病中的用 途。
【背景技术】
[0002] 维甲酸相关孤儿受体（ROR)是形成核受体超家族的亚群的转录因子（Adv. Dev. Biol. 2006,16,313-355)。该亚群由三个成员组成：RORa (RORa )、RORP (RORP )和 RORY (RORY)。RORa和ROR^在配体结合域中与R〇RY具有大约55%同源性。ROR含有 由大多数核受体所共享的四个主要结构域=N-末端A/B结构域、DNA-结合域、铰链结构域和 配体结合域。
[0003] ROR a、ROR β和ROR γ基因已分别映射至人类染色体15q22. 2、9q21. 13和 lq21. 3。每个ROR基因生成若干同种型，其差别仅在于它们的N-末端A/B结构域。迄今 为止，已记录RORy的五种剪接变体并已鉴别ROR家族的该成员的两种同种型：R〇Ry 1和 ROR Y 2 (也称为ROR γ t)。ROR γ是用于描述ROR γ 1和/或ROR γ t的术语。
[0004] 虽然ROR Y 1在包括胸腺、肌肉、肾和肝在内的多种组织中表达，但ROR Y t仅在免 疫系统的细胞中表达并在胸腺生成、若干二级淋巴组织的发育和Thl7谱系特化（lineage specification)中起关键作用。
[0005] 已经鉴别ROR γ t为Thl7细胞分化的关键调节剂（A. Jetten，Nuclear Receptor Signalling 2009,7，1-32)。最近发现Thl7细胞是优先产生细胞因子IL-17A、IL-17F、 IL-21和IL-22的T辅助细胞的亚组。ROR γ t也诱导编码IL-17A和IL-17F的基因 在初始（nalive) CD4+T 辅助细胞 iNKT 和 NKT (Mucosal Immunol. 2009,2(5)，383-392 ; J. Immunol. 2008,180, 5167-5171)、γ δ T 细胞（Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010,182， 464-476)、CD8+T 细胞（J. Leukocyte Biol. 2007,82, 354-360)和最后 OMTDKTCR α β +T 细胞（J. Immunol.2008，181，8761-8766)中的转录。其它免疫细胞例如嗜酸性粒细胞、嗜 中性粒细胞和巨噬细胞也可以是与哮喘相关的过敏性炎症中的IL-17A的来源（J. Allergy Clin. Tmmunol. 2001,108,430-438 ;J. Tmmunol. 2008,181,6117-6124 !Immunity 2004,21, 467-476)。
[0006] 已显示Thl7细胞及其产物与许多人类炎性和自身免疫病症的病理学相关。 IL-17A和IL-17F涉及在多种免疫和炎症反应中主要作为诱导细胞因子、趋化因子、粘附分 子、粘蛋白基因和生长因子的表达的促炎症调节剂。有新出现的证据证明IL-17A水平的 增加与一系列慢性炎性疾病密切相关，例如类风湿性关节炎（Curr. Opin. Investig. Drugs 2009,10,452-462)、多发性硬化症（Allergoh Int. 2008, 57 (2)，115-120)、炎性肠疾病 (J. Inflamm. Res. 2010, 3, 33-44)、葡萄膜炎、银屑病（Sci. Transl. Med. 2010,2(52))和肺 疾病（Prog. Respir. Res. Basel 2010, 39,141-149 ;Resp. Research 2010,11 (78)，1-11)。
[0007] 大量证据表明Thl7细胞/IL-17在哮喘的发病机制中起关键作用。在哮喘患 者中，已显示 RORYt 和 IL-17A表达水平在唾液（〇1化.]^(1.1 2005，118,953-956;1^8口· Res. 2006,7(135)，1-9)、肺（J. Allergy Clin. Immunol. 2003，111(6)，1293-1298)、支气 管肺泡灌洗（BAL)液和外周血（Immunol. Invest. 2009,38,652_664;Int. Arch. Allergy Immunol. 2005,137 (补充I)，51-54)中增加，且水平与疾病严重程度直接相关（Int. Arch. Allergy Immunol. 2010,151,297-307)。除 IL-17A 以外，最近研究已显示 IL-17 家族的另 一细胞因子IL-17F可在过敏性气道炎症中具有重要作用，且因此在气道疾病例如哮喘中 具有重要影响。IL-17F基因在小鼠气道中的过度表达与气道中性白细胞增多症、细胞因子 诱导、气道高反应性的增加和粘液分泌过多相关（Inflamm. AllergyDrug Targets 2009,8， 383-389)。Thl7细胞在过敏原中的作用的证据已论述于Int. Immunopharmacol. 2010,10， 226-229 中。
[0008] 包括多发性硬化症和类风湿性关节炎的慢性自身免疫疾病的发病机制是由自身 抗原的耐受性的削弱和浸润靶组织的自身侵袭效应性T细胞的发育引起。研究已显示， Thl7细胞是组织特异性自身免疫中的炎症过程的重要驱动器之一（J. Exp. Med. 2008, 205， 1517-1522 ;Cell. Mol. Immunol. 2010, 7,182-189)。也有证据证明 Thl7 细胞在疾病过程 中被活化且负责募集其它炎性细胞类型，尤其是嗜中性粒细胞，以介导靶组织中的病理学 (Annu. Rev. Immunol. 2009,27,485-517)。RORyt 在 Thl7 细胞的病原性反应中起关键作 用（Cell 2006,126,1121-1133)。ROR Yt缺陷型小鼠显示极少的Thl7细胞。对ROR Yt 在自身免疫或炎性疾病的发病机制中的作用的其它支持可见于以下参考文献=Immunity 2007,26,643-654 ；Nat.Rev.Immunol. 2006,6,205-217 ；J.Immunol. 2009,183,7169-7177 ； Brain Pathol. 2004,14,164-174 ；Brain2007,130,1089-1104 ；Nat. Rev. Tmmunol. 2008,8, 183-192。
[0009] 鉴于ROR Y在疾病的发病机制中所起的作用，期望制备调节ROR Y活性并因此用 于治疗RORY介导的炎性、代谢性和自身免疫性疾病的化合物，所述疾病例如呼吸系统疾 病哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD)和支气管炎、包括过敏性鼻炎和异位性皮肤炎的过敏性疾 病、囊性纤维化和肺同种异体移植排斥（lung allograph rejection)。
[0010] 发明概沭
[0011] 根据本发明，提供新颖的维甲酸相关孤儿受体Y (RORY)调节剂、其制备方法、包 含这些调节剂的药物组合物及其在治疗ROR Y介导的炎性、代谢性和自身免疫性疾病中的 用途。更具体地，本发明涉及式（I)化合物及其药学上可接受的盐：
[0012]
【权利要求】
1. 式（Ia)化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1选自H、CV3烷基、Cp3烷氧基、CF3和卤素； R2、R3 和 R4 为 H ; R5为CV3烧基； R6为C3_5烷基或-CH2C3_ 4环烷基； R7选自：
每个R8独立地选自卤素、C1^烷基、C1^烷氧基、C3_ 6环烷基、CN、OH、C (O) OH、C (O) OCV3 烷基和CH2OH ; R9 为基团-(CHRltl)s-(X)t-(CHRltl) u-R11; 每个Rltl独立地选自H、CH3、OH和CH2OH ; X 为 CH2、NH 或 0 ; R11为杂环烷基或C3_6环烷基，其可以是未取代的或用一个或多个独立地选自CH 3、0Me、 OH、CH2OH和卤素的取代基取代； r为0、1或2 ; s为0、1或2 ; t为0或1 ; u为0、1或2 ; 条件是不超过两个Rltl基团代表CH3、OH或CH2OTL
2. 如权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为H。
3. 如权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R5各自独立地为CH3或卤 素。
4. 如权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R5为CH3。
5. 如权利要求1至4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6选自丙基、异 丁基和-CH2环丙基。
6. 如权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为异丁基。
7. 如权利要求1至6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为：
8. 如权利要求1至7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为：
9. 如权利要求1至7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中r为1。
10. 如权利要求1至7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中r为2。
11. 如权利要求1至10中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中每个R8独立地 选自013、001 3、0120!1、环丙基、氟和氯。
12. 如权利要求1至10中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8为CH2OH。
13. 如权利要求1至7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中r为0。
14. 如权利要求1至13中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中s为0。
15. 如权利要求1至13中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中s为1。
16. 如权利要求1至15中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中u为2。
17. 如权利要求1至15中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中u为1。
18. 如权利要求1至15中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中u为0。
19. 如权利要求1至18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中t为1且X为 0〇
20. 如权利要求1至18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中t为0。
21. 如权利要求1至20中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个Rltl为H。
22. 如权利要求1至21中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R11为选自氧 杂环丙烧、氧杂环丁烧、四氢!咲喃、四氢* _2H_批喃、批略烧、脈陡、吗琳、吗琳_3_丽和硫代吗 啉1，1-二氧化物的杂环烷基。
23. 如权利要求22的化合物或其药学上可接受的盐，其中R11为选自四氢-2H-吡喃和 吗琳的杂环烧基。
24. 如权利要求1至21中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R11为环己烷。
25. 如权利要求1至22中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R11为未取代 的。
26. 如权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自： N-(2, 4-二甲基苯基）-N-(2-甲基丙基）-3-[(_烷-4-基甲氧基）甲基]苯-1-磺 酰胺； N-(2, 4-二甲基苯基）-N-(2-甲基丙基）-4-[2-(吗啉-4-基）乙氧基]苯-1-磺酰 胺； 2- [ (2, 4-二甲基苯基）（2-甲基丙基）氨基磺酰基]-5- ( P恶:焼-4-基甲氧基）苯甲 酸； N- (2, 4-二甲基苯基）-2-甲氧基-N- (2-甲基丙基）-4-(瞻、烷-4-基甲氧基）苯-1-磺 酰胺； N-(2, 4-二甲基苯基）-2-(羟甲基）-N-(2-甲基丙基）-4-( ?恶'焼-4-基甲氧基） 苯磺酰胺； Ν-(2,4-二甲基苯基）-Ν-(2-甲基丙基）-4-{[( 烷-4-基甲基）氨基]甲基} 苯磺酰胺； Ν-(2, 4-二甲基苯基）-4-[(顺式-3-氟哌啶-4-基）甲氧基]-Ν-(2-甲基丙基） 苯磺酰胺； N-(2, 4-二甲基苯基）-N-(2-甲基丙基）-4-(哌啶-4-基甲氧基）苯-1-磺酰胺； Ν-(2,4-二甲基苯基）-Ν-(2-甲基丙基）-4-[(1_甲基吡咯烷-3-基）甲氧基]苯-1-磺 酰胺； N-(2, 4-二甲基苯基）-N-(2-甲基丙基）-4-[(5-氧代吗啉-2-基）甲氧基]苯-1-磺 酰胺； N-(2, 4-二甲基苯基）-4-[(3-甲基-5-氧代吗啉-3-基）甲氧基]-N-(2-甲基丙基） 苯磺酰胺； N-(2, 4-二甲基苯基）-N-(2-甲基丙基）-4-(嗯.焼-4-基甲氧基）苯-1-磺酰胺； N-(2, 4-二甲基苯基）-N-(2-甲基丙基）-4-{[ 1-(2,2,2_三氟乙基）哌啶-4-基]甲 氧基}苯-1-磺酰胺； N-(2, 4-二甲基苯基）-4-((顺式-5-(羟甲基）四氢呋喃-2-基）甲氧基）-N-异丁基 苯磺酰胺； 4_ [(3, 5-二羟基环己基）氧基]-N-(2, 4-二甲基苯基）-N-(2-甲基丙基）苯-1-磺酰 胺； 4- (((IS, 3R，5S) -3, 5-二羟基环己基）氧基）-N- (2, 4-二甲基苯基）-N-异丁基苯磺酰 胺； 4-[2- (3, 5-二甲基吗啉-4-基）乙氧基]-N- (2, 4-二甲基苯基）-N- (2-甲基丙基） 苯磺酰胺； N-(2,4-二甲基苯基）-N-(2-甲基丙基）-4-[(曝烷-4-基甲氧基）甲基]苯-1-磺 酰胺； N-(2,4-二甲基苯基）-N-(2-甲基丙基）-4-[(氧杂环丁烷-3-基甲氧基）甲基] 苯磺酰胺； 3- 氯-N- (2, 4-二甲基苯基）-N- (2-甲基丙基）-4-(曝烷-4-基甲氧基）苯-1-磺酰 胺； 3-环丙基-N- (2, 4-二甲基苯基）-N- (2-甲基丙基）-4- (Ig烷-4-基甲氧基）苯-1-磺 酰胺； N- (2, 4-二甲基苯基）-4- [1-羟基-2-(吗啉-4-基）乙基]-N- (2-甲基丙基）苯-1-磺 酰胺； N- (2, 4-二甲基苯基）-3, 5-二氟-N- (2-甲基丙基）-4- (P恶烷-4-基甲氧基）苯-1-磺 酰胺； N-(2, 4-二甲基苯基）-3-甲基-N-(2-甲基丙基）-4-(聰烷-4-基甲氧基）苯-1-磺 酰胺； N-(2, 4-二甲基苯基）-2-甲基-N-(2-甲基丙基）-4-( P恶烷-4-基甲氧基）苯-1-磺 酰胺； N- (2, 4-二甲基苯基）-2-羟基-N- (2-甲基丙基）-4- ( P恶烷-4-基甲氧基）苯-1-磺 酰胺； 2-氯-N- (2, 4-二甲基苯基）-N- (2-甲基丙基）-4- (Ig烷-4-基甲氧基）苯-1-磺酰 胺； N- (2, 4-二甲基苯基）-2-氟-N- (2-甲基丙基）-4- ( ?恶烷-4-基甲氧基）苯-1-磺酰 胺； N- (2, 4-二甲基苯基）-3-氟-N- (2-甲基丙基）-4-(曝烷-4-基甲氧基）苯-1-磺酰 胺； N- (2, 4-二甲基苯基）-3-甲氧基-N- (2-甲基丙基）-4- ( P恶烷-4-基甲氧基）苯-1-磺 酰胺； N- (2, 4-二甲基苯基）-N- (2-甲基丙基）-4-(氧杂环戊烷-3-基甲氧基）苯-1-磺酰 胺； N- (2, 4-二甲基苯基）-3-羟基-N- (2-甲基丙基）-4- ( P恶烷-4-基甲氧基）苯-1-磺 酰胺； N-(2, 4-二甲基苯基）-N-(2-甲基丙基）-4-(吗啉-4-基）苯-1-磺酰胺； N- (2, 4-二甲基苯基）-N- (2-甲基丙基）-4- ( P恶:焼-4-基氧基）苯-1-磺酰胺； N- (2, 4-二甲基苯基）-2-乙氧基-N- (2-甲基丙基）-4- ( P恶烷-4-基甲氧基）苯-1-磺 酰胺； N-(2, 4-二甲基苯基）-N-异丁基-4-(((2R，3R)-2-甲基吗啉-3-基）甲氧基）苯磺酰 胺； 3_氰基-N- (2, 4-二甲基苯基）-N- (2-甲基丙基）-4- (Ag烷-4-基甲氧基）苯-1-磺 酰胺； 2_氰基-N- (2, 4-二甲基苯基）-N- (2-甲基丙基）-4- ( H恶烷-4-基甲氧基）苯-1-磺 酰胺； N-(2, 4-二甲基苯基）-4-[(顺式-3-氟哌啶-4-基）甲氧基]-N-(2-甲基丙基） 苯磺酰胺； 4-(环己基甲氧基）-N-(2, 4-二甲基苯基）-N-(2-甲基丙基）苯-1-磺酰胺； 4-[(2, 6-二甲基环己基）甲氧基]-N-(2, 4-二甲基苯基）-N-(2-甲基丙基）苯-1-磺 酰胺； N-(2, 4-二甲基苯基）-4-[(3-羟基环己基）氧基]-N-(2-甲基丙基）苯-1-磺酰胺； 4- {[ (2S) -4, 4-二氟吡咯烷-2-基]甲氧基} -N- (2, 4-二甲基苯基）-N- (2-甲基丙基） 苯磺酰胺； N-(2, 4-二甲基苯基）-N-(2-甲基丙基）-4-( P恶烷-3-基甲氧基）苯-1-磺酰胺； N-(2, 4-二甲基苯基）-N-(2-甲基丙基）-4-[(6-氧代哌啶-3-基）氧基]苯-1-磺酰 胺； N- (2, 4-二甲基苯基）-4- (1，4-二曝烷-2-基甲氧基）-N- (2-甲基丙基）苯-1-磺酰 胺； N-(2,4-二甲基苯基）-4-[(4_甲基环己基）甲氧基]-N-(2-甲基丙基）苯-1-磺酰 胺； N-(2,4-二甲基苯基）-N-(2-甲基丙基吗啉-4-基）丙-2-基]氧基} 苯磺酰胺； N-(2, 4-二甲基苯基）-N-(2-甲基丙基）-4-(吗啉-2-基甲氧基）苯-1-磺酰胺； N-(2, 4-二甲基苯基）-N-(2-甲基丙基）-4-(吗啉-3-基甲氧基）苯-1-磺酰胺； N-(2, 4-二甲基苯基）-N-(2-甲基丙基）-4-(嗯:烧-2-基甲氧基）苯-1-磺酰胺； 4-[(6, 6-二甲基吗啉-3-基）甲氧基]-N-(2, 4-二甲基苯基）-N-(2-甲基丙基） 苯磺酰胺； N-(2, 4-二甲基苯基）-N-(2-甲基丙基）-3-[2-(吗啉-4-基）乙氧基]苯-1-磺酰 胺； N- (2, 4-二甲基苯基）_4_ {[ (2R, 3S) _3_轻基!§.焼_2_基]甲氧基} -N- (2-甲基丙基） 苯磺酰胺； N-(2, 4-二甲基苯基）-4-[ (4-氟哌啶-4-基）甲氧基]-N-(2-甲基丙基）苯-1-磺酰 胺； N-(2, 4-二甲基苯基）-4-[(2, 6-二氧代-1，2, 3, 6-四氢嘧啶-4-基）甲氧 基]-N-(2-甲基丙基）苯-1-磺酰胺； N-(2, 4-二甲基苯基）-N-(2-甲基丙基）-3-( P恶:焼-4-基甲氧基）苯-1-磺酰胺； N- (2, 4-二甲基苯基）-N- (2-甲基丙基）-4- {[ (2R，3S，4R，5S) -3, 4, 5-三羟基.嗯： 烷-2-基]甲氧基}苯-1-磺酰胺； N-(2, 4-二甲基苯基）-4-[(1-甲基哌啶-4-基）氧基]-N-(2-甲基丙基）苯-1-磺酰 胺； N- (2, 4-二甲基苯基）-4- {[(顺式-3-氟哌啶-4-基）甲氧基]甲基} -N- (2-甲基丙 基）苯-1-磺酰胺； 4-[2-(2, 6-二甲基吗啉-4-基）乙氧基]-N-(2, 4-二甲基苯基）-N-(2-甲基丙基） 苯磺酰胺； N-(2, 4-二甲基苯基）-2,3-二氟-N-(2-甲基丙基）-4-( β烷-4-基甲氧基）苯-1-磺 酰胺； N-(2, 4-二甲基苯基）-4-{[1-(2-甲氧基乙基）吡咯烷-3-基]甲氧基}-N-(2-甲基 丙基）苯-1-磺酰胺； N-(2,4-二甲基苯基）-4-[(l-乙基吡咯烷-3-基）甲氧基]-N-(2-甲基丙基）苯-l-磺 酰胺； N-(2, 4-二甲基苯基）-4-[(1-甲基哌啶-4-基）甲氧基]-N-(2-甲基丙基）苯-1-磺 酰胺； N-(2, 4-二甲基苯基）-N-(2-甲基丙基）-4-(批咯烷-3-基甲氧基）苯-1-磺酰胺； N-(2, 4-二甲基苯基）-N-(2-甲基丙基）-4-(哌啶-4-基氧基）苯-1-磺酰胺； N-(2, 4-二甲基苯基）-N-(2-甲基丙基）-3-(哌啶-4-基氧基）苯-1-磺酰胺； 4_ (氮杂环丁烷-3-基甲氧基）-N- (2, 4-二甲基苯基）-N- (2-甲基丙基）苯-1-磺酰 胺； N-(2,4-二甲基苯基）-N-(2-甲基丙基）-4-{[(6_氧代哌啶-3-基）氧基]甲基} 苯磺酰胺； N- (2, 4-二甲基苯基）-N- (2-甲基丙基）-4-(嘿:焼-4-基甲氧基）-2-(丙-2-基氧 基）苯-1-磺酰胺； N-(2,4-二甲基苯基羟基-2-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基）氨基]乙 基}-N-(2-甲基丙基）苯-1-磺酰胺； N-(2, 4-二甲基苯基）-4-[1-羟基-2-(哌啶-1-基）乙基]-N-(2-甲基丙基）苯-1-磺 酰胺； N- (2, 4-二甲基苯基）-4- (2- (1，1-二氧化硫代吗啉代）-1-羟乙基）-N-异丁基苯磺酰 胺； N-(2,4-二甲基苯基）-4-[2-(3_氟哌啶-1-基）-1-羟乙基]-N-(2-甲基丙基） 苯磺酰胺； N-(2, 4-二甲基苯基）-4-{1-羟基-2-[2-(羟甲基）吗啉-4-基]乙基}-N-(2-甲基 丙基）苯-1-磺酰胺； N-(2, 4-二甲基苯基）-4-[2-(4_氟哌啶-1-基）-1-羟乙基]-N-(2-甲基丙基） 苯磺酰胺； N- (2, 4-二甲基苯基）-4- [2-羟基-1-(哌啶-1-基）乙基]-N- (2-甲基丙基）苯-1-磺 酰胺； N-(2,4-二甲基苯基）-4-[3-(羟甲基）吗啉-4-基]-N-(2-甲基丙基）苯-l-磺酰 胺； N-(2,4-二甲基苯基）-N-(2-甲基丙基）-4-{[(3S，4R)-3,4,5-三羟基氧杂环戊 烷-2-基]甲氧基}苯-1-磺酰胺； N- (2, 4-二甲基苯基）-N- (2-甲基丙基）-4- {[ (3R，4S，5S) -3, 4, 5-三羟基氧杂环戊 烷-2-基]甲氧基}苯-1-磺酰胺； 3-氯-4- [2- (4, 4-二氟哌啶-1-基）-1-羟乙基]-N- (2, 4-二甲基苯基）-N- (2-甲基 丙基）苯-1-磺酰胺； 3-氯-N- (2, 4-二甲基苯基）-4- [2-羟基-1-(吗啉-4-基）乙基]-N- (2-甲基丙基） 苯磺酰胺； 3-氯-N- (2, 4-二甲基苯基）-4- [1-羟基-2-(吗啉-4-基）乙基]-N- (2-甲基丙基） 苯磺酰胺； 3-氯-N-(2, 4-二甲基苯基）-4-(1-羟基-2-{2-氧杂-6-氮杂螺[3. 3]庚-6-基}乙 基）-N-(2-甲基丙基）苯-1-磺酰胺； 3-氯-N-(2,4-二甲基苯基羟基-2-[反式-(3-羟基环丁基）氨基]乙 基}-N-(2-甲基丙基）苯-1-磺酰胺； N- (2, 4-二甲基苯基）-3-氟-4- [1-羟基-2-(吗啉-4-基）乙基]-N- (2-甲基丙基） 苯磺酰胺； N-(2, 4-二甲基苯基）-4-[1-羟基-2-(吗啉-4-基）乙基]-2-甲基-N-(2-甲基丙 基）苯-1-磺酰胺； N-(2, 4-二甲基苯基）-4-[2-羟基-1-(吗啉-4-基）乙基]-3-甲基-N-(2-甲基丙 基）苯-1-磺酰胺； N-(2,4-二甲基苯基）-4-[1_羟基-2-(吗啉-4-基）乙基]-3-甲基-N-(2-甲基丙 基）苯-1-磺酰胺； 5- [ (2, 4-二甲基苯基）（2-甲基丙基）氨基磺酰基]-2- ( I恶:烧-4-基甲氧基）苯甲 酸； 2-溴-N- (2, 4-二甲基苯基）-N- (2-甲基丙基）-4-(曬烷-4-基甲氧基）苯-1-磺酰 胺； 2- 环丙基-N-(2, 4-二甲基苯基）-N-(2-甲基丙基）-4-(曝烷-4-基甲氧基）苯-1-磺 酰胺； N-(2, 4-二甲基苯基）-4-{1-羟基-2-[(曬:烧-4-基）氨基]乙基}-N-(2-甲基丙 基）苯-1-磺酰胺； N-(2,4-二甲基苯基羟基-2-(4-甲氧基哌啶-1-基）乙基]-N-(2-甲基丙 基）苯-1-磺酰胺； N- (2, 4-二甲基苯基）-4- [1-羟基-2- (4-羟基哌啶-1-基）乙基]-N- (2-甲基丙基） 苯磺酰胺； 3_氰基-N- (2, 4-二甲基苯基）-N- (2-甲基丙基）-4- ( P恶烷-4-基甲氧基）苯-1-磺 酰胺； 3- 氯-N- (2, 4-二甲基苯基）-N- (2-甲基丙基）-4- (I恶烷-4-基甲氧基）苯-1-磺酰 胺； N- (2, 4-二甲基苯基）-4- [2-羟基-I- (4-羟基哌啶-1-基）乙基]-N- (2-甲基丙基） 苯磺酰胺； N- (2, 4_二甲基苯基）_4_ {1_轻基_2_[(1丨恶:焼_3_基）氛基]乙基} -N- (2_甲基丙 基）苯-1-磺酰胺； N- (2, 4-二甲基苯基）-4- [2-羟基-1-(吗啉-4-基）乙基]-N- (2-甲基丙基）苯-1-磺 酰胺； N-(2, 4-二甲基苯基）-N-(2-甲基丙基）-4-(5-氧代吡咯烷-2-基）苯-1-磺酰胺； N-(2,4-二甲基苯基）-4-[2-(羟甲基）吗啉-4-基]-N-(2-甲基丙基）苯-l-磺酰 胺； N- (2, 4-二甲基苯基）-3, 5-二氟-4- [1-羟基-2-(吗啉-4-基）乙基]-N- (2-甲基丙 基）苯-1-磺酰胺； N- (5-氯-2-氟苯基）-4- [1-羟基-2-(吗啉-4-基）乙基]-N- (2-甲基丙基）苯-1-磺 酰胺； N-(2, 4-二甲基苯基）-3-氟-4-{1-羟基-2-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基）氨基]乙 基}-N-(2-甲基丙基）苯-1-磺酰胺； N- (2, 4-二甲基苯基）-4- {1-羟基-2- [ (3-甲基氧杂环丁烷-3-基）氨基]乙基} -2-甲 基-N-(2-甲基丙基）苯-1-磺酰胺； N- (2, 4-二甲基苯基）-4- {1-羟基-2- [ (3-甲基氧杂环丁烷-3-基）氨基]乙基} -3-甲 基-N-(2-甲基丙基）苯-1-磺酰胺； N-(2, 4-二甲基苯基）-3-羟基-4-[2-羟基-1-(吗啉-4-基）乙基]-N-(2-甲基丙 基）苯-1-磺酰胺； 5-[ (2, 4-二甲基苯基）（2-甲基丙基）氨基磺酰基]-2- ( Ig烷-4-基甲氧基）苯甲酸 甲酯； N-(2, 4-二甲基苯基）-3-(羟甲基）-N-(2-甲基丙基）-4-( ?恶烷-4-基甲氧基） 苯磺酰胺； N- (4-乙基苯基）-4- {1-羟基-2- [ (3-甲基氧杂环丁烷-3-基）氨基]乙基} -N- (2-甲 基丙基）苯_1_磺酰胺； N-(4-乙基苯基）-4-[1-羟基-2-(吗啉-4-基）乙基]-N-(2-甲基丙基）苯-1-磺酰 胺； N-(2-乙基苯基）-4-[1-羟基-2-(吗啉-4-基）乙基]-N-(2-甲基丙基）苯-1-磺酰 胺； 4-[1，2_二羟基-3-(吗啉-4-基）丙基]-N-(2, 4-二甲基苯基）-N-(2-甲基丙基） 苯磺酰胺； 4-[1，2_二羟基-3-(吗啉-4-基）丙基]-N-(2,4-二甲基苯基）-N-(2-甲基丙基） 苯磺酰胺； N-(2, 4-二甲基苯基）-4-{1-羟基-2-[(氧杂环丁烷-3-基）氨基]乙基}-N-(2-甲 基丙基）苯_1_磺酰胺； 4-[1，3_二羟基-2-(吗啉-4-基）丙基]-N-(2,4-二甲基苯基）-N-(2-甲基丙基） 苯磺酰胺； 4-[1，3_二羟基-2-(吗啉-4-基）丙基]-N-(2,4-二甲基苯基）-N-(2-甲基丙基） 苯磺酰胺； N-(2, 4-二甲基苯基）-4-[1-羟基-2-(吗啉-4-基）乙基]-N-(2-甲基丙基）苯-1-磺 酰胺； N-(2, 4-二甲基苯基）-4-[1-羟基-2-(吗啉-4-基）乙基]-N-(2-甲基丙基）苯-1-磺 酰胺； N-(2, 4-二甲基苯基）-4-[1-羟基-2-(吗啉-4-基）乙基]-N-(2-甲基丙基）苯-1-磺 酰胺； N- (4-乙基苯基）-4- (1-羟基-2-吗啉代乙基）-3-(羟甲基）-N-异丁基苯磺酰胺； N-(4-乙基苯基）-3-(羟甲基）-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基）甲氧基）苯 磺酰胺； (S) -N- (4-乙基苯基）-4- (1-羟基-2-吗啉代乙基）-3-(羟甲基）-N-异丁基苯磺酰 胺；和 (R) -N- (4-乙基苯基）-4- (1-羟基-2-吗啉代乙基）-3-(羟甲基）-N-异丁基苯磺酰 胺。
27. 根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自： N- (4-乙基苯基）-4- (1-羟基-2-吗啉代乙基）-3-(羟甲基）-N-异丁基苯磺酰胺； N-(4-乙基苯基）-3-(羟甲基）-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基）甲氧基）苯 磺酰胺； (S) -N- (4-乙基苯基）-4- (1-羟基-2-吗啉代乙基）-3-(羟甲基）-N-异丁基苯磺酰 胺；和 (R) -N- (4-乙基苯基）-4- (1-羟基-2-吗啉代乙基）-3-(羟甲基）-N-异丁基苯磺酰 胺。
28. 如权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为（S)-N-(4-乙基苯 基）-4- (1-羟基-2-吗啉代乙基）-3-(羟甲基）-N-异丁基苯磺酰胺。
29. 如权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为（R)-N-(4-乙基苯 基）-4- (1-羟基-2-吗啉代乙基）-3-(羟甲基）-N-异丁基苯磺酰胺。
30. 如权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为N-(4-乙基苯 基）-3-(羟甲基）-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基）甲氧基）苯磺酰胺。
31. -种药物组合物，其包含如权利要求1至30中任一项所定义的化合物或其药学上 可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
32. 如权利要求1至30中任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。
33. 如权利要求1至30中任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗 RORY介导的炎性、代谢性和自身免疫性疾病。
34. 如权利要求33所述的用于所述用途的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾 病为哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD)、支气管炎、过敏性疾病，例如过敏性鼻炎和异位性皮肤 炎、囊性纤维化、肺同种异体移植排斥、多发性硬化症、类风湿性关节炎、青少年类风湿性关 节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮、银屑病、桥本氏病、胰腺炎、自身免疫性糖 尿病、自身免疫性眼病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、炎性肠病（IBS)、炎性肠综合征（IBD)、 斯耶格伦氏综合征、视神经炎、I型糖尿病、视神经脊髓炎、重症肌无力、葡萄膜炎、格林-巴 利综合征、银屑病关节炎、格雷氏病或巩膜炎。
35. 如权利要求33所述的用于所述用途的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾 病为哮喘或慢性阻塞性肺病。
36. 如权利要求33所述的用于所述用途的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾 病为哮喘。
37. 如权利要求33所述的用于所述用途的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾 病为银屑病。
38. -种治疗RORy介导的炎性、代谢性或自身免疫性疾病的方法，其包括向有此需要 的受试者给予安全和治疗有效量的如权利要求1至30中任一项所定义的化合物或其药学 上可接受的盐。
39. 如权利要求38的治疗方法，其中所述疾病为哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD)、支气管 炎、过敏性疾病，例如过敏性鼻炎和异位性皮肤炎、囊性纤维化、肺同种异体移植排斥、多发 性硬化症、类风湿性关节炎、青少年类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、系统性红斑 狼疮、银屑病、桥本氏病、胰腺炎、自身免疫性糖尿病、自身免疫性眼病、溃疡性结肠炎、克罗 恩氏病、炎性肠病（IBS)、炎性肠综合征（IBD)、斯耶格伦氏综合征、视神经炎、I型糖尿病、 视神经脊髓炎、重症肌无力、葡萄膜炎、格林-巴利综合征、银屑病关节炎、格雷氏病或巩膜 炎。
40. 如权利要求38的治疗方法，其中所述疾病为哮喘或慢性阻塞性肺病。
41. 如权利要求38的治疗方法，其中所述疾病为哮喘。
42. 如权利要求38的治疗方法，其中所述疾病为银屑病。
43. 如权利要求38-42中任一项的治疗方法，其中所述受试者为人类受试者。
44. 如权利要求1至30中任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治 疗RORY介导的炎性、代谢性或自身免疫性疾病的药物中的用途。
45. 如权利要求44的用途，其中所述疾病为哮喘或慢性阻塞性肺病。
46. 如权利要求44的用途，其中所述疾病为银屑病。
【文档编号】C07D319/12GK104379559SQ201380030130
【公开日】2015年2月25日 申请日期:2013年4月25日 优先权日:2012年4月27日
【发明者】V.比劳尔特, A.J.坎贝尔, S.哈里森, J.利, L.舒克拉 申请人:葛兰素集团有限公司