甲基巴多索隆的2,2-二氟丙酰胺衍生物、其多晶型物及使用方法
【专利摘要】本发明大体上涉及以下化合物：N-((4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-2，2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1，2,3，4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十八氢苉-4a-基)-2,2-二氟丙酰胺、其多晶型物、其制备和使用方法、其药物组合物以及其试剂盒和制品。
【专利说明】甲基己多索隆的2, 2-二氣丙醜胺衍生物、其多晶型物及使 用方法
[0001] 本申请要求在2013年3月13日提交的美国临时申请号61/780, 444、在2013年3 月8日提交的美国临时申请号61/775, 288 W及在2012年4月27日提交的美国临时申请号 61/687,669的优先权的权益；该些申请中的每一件的全部内容均W引用方式并入本文中。
[0002] 依照37C. F. R. 1. 821 (C)，并此递交呈ASCII兼容的文本文件形式的序列表，该文 本文件的名称为"REATP0073W0_ST25"，是在2013年4月24日创建的并且具有约6千字节 的大小。上述文件的内容在此W引用方式整体并入本文。
【技术领域】
[0003] 本发明大体上涉及W下化合物：
[0004] N-((4aS，6aR，化S，8aR，12aS，14aR，14bS)-ll-氯基-2, 2,6a，6b，9,9,12a-走 甲基-10,14-二氧代-1,2, 3,4,4a, 5,6,6a,化，7,8,8a, 9,10,12a, 14,14a, 14b-十八氨 晒-4a-基）-2, 2-二氣丙醜胺，其在本文中也被称作RTA 408、63415或PP415。本发明还涉 及其多晶型物、其制备方法和使用方法、其药物组合物W及其试剂盒和制品。
【背景技术】
[0005] 天然存在的H聰系化合物齐域果酸的抗炎和抗增殖活性已通过化学修饰而得到 提高。举例来说，已研发出2-氯基-3,12-二氧代齐域果-1,9(11)-二帰-28-酸（O)D0) 和相关化合物。参见化nda等人，1997巧onda等人，1998巧onda等人，1999巧onda等人， 2000a ;Honda 等人，2000b ;Honda 等人，2002 ;Suh 等人，1998 ;Suh 等人，1999 ;Place 等人， 2003 山比7等人，2005;^及美国专利8，129,429、7,915,402、8，124,799 和 7,943,778，所 有该些文献均W引用方式并入本文中。已在II期和III期临床试验中在治疗和预防糖尿 病性肾病和慢性肾病方面对甲醋甲基己多索隆化ardoxolone methyl, CDDO-Me)进行了评 价。参见化rgola等人，2011，该文献W引用方式并入本文中。
[0006] 齐域果酸的合成H聰系化合物类似物也已被证实为细胞炎性过程的抑制剂，所述 细胞炎性过程例如在小鼠巨瞻细胞中IFN-y对诱导型一氧化氮合酶（iNO巧和C0X-2的 诱导。参见化nda等人（2000a)巧onda等人（200化）巧onda等人（2002) 及美国专利 8, 129, 429、7, 915, 402、8, 124, 799和7, 943, 778,该些文献均W引用方式并入本文中。衍生 自齐域果酸的化合物已被证实能影响多种蛋白质祀标的功能并且因此调节与氧化应激、细 胞周期控制和炎症相关的多条重要的细胞信号传导通路的活性（例如Dinkova-Kostova等 人，2005 ;Ahmad 等人，2006 ;Ahmad 等人，2008 ;Liby 等人，2007a ; W及美国专利 8, 129, 429、 7, 915, 402、8, 124, 799 和 7, 943, 778)。
[0007] 考虑到已知的H聰系化合物衍生物的生物活性谱有所不同，并且鉴于存在多种多 样的可用具有强效的抗氧化作用和抗炎作用的化合物治疗或预防的疾病W及在此多种多 样的疾病内所表现出的医疗需求在很大程度上未得到满足，期望合成用于治疗或预防一种 或多种适应症的具有不同生物活性谱的新化合物。
【发明内容】
[000引在本发明的一些方面，提供具有下式的化合物（在本文中也被称作RTA408、63415 或PP415):
[0009]
【权利要求】
1. 一种具有下式的化合物：
或其药学上可接受的盐。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物呈药学上可接受的盐形式。
3. 根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物不呈盐形式。
4. 一种具有下式的化合物的多晶型物：
其中所述多晶型物具有在约14° 2Θ处包含晕峰的X射线粉末衍射图谱（CuKa)。
5. 根据权利要求4所述的多晶型物，其中所述X射线粉末衍射图谱（CuKa)进一步在 约8° 2 Θ处包含肩峰。
6. 根据权利要求4所述的多晶型物，其中所述X射线粉末衍射图谱（CuKa)基本上如 图59中所示。
7. 根据权利要求4所述的多晶型物，其进一步具有约150°C到约155°C的Tg。
8. 根据权利要求7所述的多晶型物，其进一步具有约153°C的Tg。
9. 根据权利要求7所述的多晶型物，其进一步具有约150°C的Tg。
10. 根据权利要求4所述的多晶型物，其进一步具有包含以约150°C到约155°C为中心 的吸热的差示扫描量热（DSC)曲线。
11. 根据权利要求10所述的多晶型物，其中所述吸热以约153°C为中心。
12. 根据权利要求10所述的多晶型物，其中所述吸热以约150°C为中心。
13. 根据权利要求4所述的多晶型物，其具有基本上如图62中所示的差示扫描量热 (DSC)曲线。
14. 一种具有下式的化合物的多晶型物：
其中所述多晶型物是具有在约5.6° 2Θ、7.0° 2θ、1〇.6° 2Θ、12.7° 2Θ和 14. 6° 2 θ处包含峰的X射线粉末衍射图谱（CuK α )的溶剂化物。
15. 根据权利要求14所述的多晶型物，其中所述X射线粉末衍射图谱（CuKa)基本上 如图75中的顶部图谱中所示。
16. -种具有下式的化合物的多晶型物：
其中所述多晶型物是具有在约7.0° 2Θ、7. 8° 2Θ、8. 6° 2Θ、11.9° 2Θ、 13.9° 2Θ (双峰）、14.2° 2Θ和16.0° 2Θ处包含峰的X射线粉末衍射图谱（CuKa)的 溶剂化物。
17. 根据权利要求16所述的多晶型物，其中所述X射线粉末衍射图谱（CuKa)基本上 如图75中从顶部起的第二个图谱所示。
18. -种具有下式的化合物的多晶型物：
其中所述多晶型物是具有在约7. 5° 2Θ、11.4° 2Θ、15. 6° 2Θ和16. 6° 2Θ处包 含峰的X射线粉末衍射图谱（CuKa)的乙腈半溶剂化物。
19. 根据权利要求18所述的多晶型物，其中所述X射线粉末衍射图谱（CuKa)基本上 如图75中从底部起的第二个图谱所示。
20. 根据权利要求18所述的多晶型物，其进一步具有约196°C的 Tg。
21. 根据权利要求18所述的多晶型物，其进一步具有包含以约 196°C为中心的吸热的差示扫描量热（DSC)曲线。
22. 根据权利要求18所述的多晶型物，其具有基本上如图116中所示的差示扫描量热 (DSC)曲线。
23. -种具有下式的化合物的多晶型物：
其中所述多晶型物是具有在约6· 8 ° 2 θ、9· 3 ° 2 θ、9· 5 ° 2 θ、1〇· 5 ° 2 θ、 13. 6° 2 Θ和15. 6° 2 Θ处包含峰的X射线粉末衍射图谱（CuK α )的溶剂化物。
24. 根据权利要求23所述的多晶型物，其中所述X射线粉末衍射图谱（CuKa)基本上 如图75中的底部图谱所示。
25. 根据权利要求1到3中任一项所述的化合物或根据权利要求4到24中任一项所述 的多晶型物，其用于药物中。
26. -种药物组合物，其包含： 由根据权利要求1到3中任一项所述的化合物或根据权利要求4到24中任一项所述 的多晶型物组成的活性成分，以及 药学上可接受的载体。
27. 根据权利要求26所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制用于以如下方 式施用：口服、脂肪内、动脉内、关节内、颅内、真皮内、病灶内、肌内、鼻内、眼内、心包内、腹 膜内、胸膜内、前列腺内、直肠内、鞘内、气管内、瘤内、脐内、阴道内、静脉内、膀胱内、玻璃体 内、以脂质体方式、局部、经粘膜、肠胃外、经直肠、结膜下、皮下、舌下、表面局部、经颊、透 皮、经阴道、以乳膏形式、以液体组合物形式、经由导管、经由灌洗、经由连续输注、经由输 注、经由吸入、经由注射、经由局部递送、或经由局部灌注。
28. 根据权利要求27所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制用于口服、动脉 内、静脉内或表面局部施用。
29. 根据权利要求27或28所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制用于口服施 用。
30. 根据权利要求26到29中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制成 硬胶囊或软胶囊、片剂、糖浆、混悬液、乳液、溶液、固体分散体、糯米纸囊剂或酏剂。
31. 根据权利要求26到30中任一项所述的药物组合物，其进一步包含提高溶解性和分 散性的试剂。
32. 根据权利要求26到31中任一项所述的药物组合物，其中将所述化合物或多晶型物 悬浮于芝麻油中。
33. 根据权利要求26到28或30到32中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合 物被配制用于表面局部施用。
34. 根据权利要求33所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制成洗剂、乳膏、凝 胶、油、软膏、油膏、乳液、溶液或混悬液。
35. 根据权利要求34所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制成洗剂。
36. 根据权利要求34所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制成乳膏。
37. 根据权利要求34所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制成凝胶。
38. 根据权利要求26到36中任一项所述的药物组合物，其中所述活性成分的量是约 0. Ol重量％到约5重量％。
39. 根据权利要求38所述的药物组合物，其中所述活性成分的量是约0. 01重量％到约 3重量％。
40. 根据权利要求39所述的药物组合物，其中所述活性成分的量是约0. 01重量％。
41. 根据权利要求39所述的药物组合物，其中所述活性成分的量是约0. 1重量％。
42. 根据权利要求39所述的药物组合物，其中所述活性成分的量是约1重量％。
43. 根据权利要求39所述的药物组合物，其中所述活性成分的量是约3重量％。
44. 一种治疗或预防有需要的患者的与炎症或氧化应激相关的病况的方法，其包括对 所述患者施用治疗有效量的根据权利要求1到3所述的化合物、根据权利要求4到24所述 的多晶型物、或根据权利要求26到43中任一项所述的药物组合物。
45. 根据权利要求1到3中任一项所述的化合物或根据权利要求4到24中任一项所述 的多晶型物或根据权利要求26到43中任一项所述的药物组合物，其用于治疗或预防与炎 症或氧化应激相关的病况。
46. 根据权利要求1到3中任一项所述的化合物或根据权利要求4到24中任一项所述 的多晶型物或根据权利要求26到43中任一项所述的药物组合物用于制备用以治疗或预防 与炎症或氧化应激相关的病况的药物的用途。
47. 根据权利要求44所述的方法、或根据权利要求45所述的供使用的化合物、多晶型 物或药物组合物、或根据权利要求46所述的用途，其中所述病况与炎症相关。
48. 根据权利要求44所述的方法或根据权利要求45所述的供使用的化合物、多晶型物 或药物组合物、或根据权利要求46所述的用途，其中所述病况与氧化应激相关。
49. 根据权利要求44和47中任一项所述的方法、或根据权利要求45和47到48中任 一项所述的供使用的化合物、多晶型物或药物组合物、或根据权利要求46到48中任一项所 述的用途，其中所述病况是皮肤疾病或病症、败血症、皮炎、骨关节炎、癌症、炎症、自身免疫 性疾病、炎性肠病、因局部或全身暴露于电离辐射所致的并发症、粘膜炎、急性或慢性器官 衰竭、肝病、胰腺炎、眼部病症、肺病或糖尿病。
50. 根据权利要求49所述的方法、或根据权利要求49所述的供使用的化合物、多晶型 物或药物组合物、或根据权利要求49所述的用途，其中所述病况是皮肤疾病或病症。
51. 根据权利要求50所述的方法、或根据权利要求50所述的供使用的化合物、多晶型 物或药物组合物、或根据权利要求50所述的用途，其中所述皮肤疾病或病症是皮炎、热烧 伤或化学烧伤、慢性创伤、痤疮、脱发、其它毛囊病症、大疱性表皮松解、晒伤、晒伤并发症、 皮肤色素沉着病症、衰老相关性皮肤病况、手术后创伤、因皮肤损伤或烧伤所致的瘢痕、银 屑病、自身免疫性疾病或移植物抗宿主病的皮肤表现、皮肤癌、或牵涉到皮肤细胞过度增殖 的病症。
52. 根据权利要求51所述的方法、或根据权利要求51所述的供使用的化合物、多晶型 物或药物组合物、或根据权利要求51所述的用途，其中所述皮肤疾病或病症是皮炎。
53. 根据权利要求52所述的方法、或根据权利要求52所述的供使用的化合物、多晶型 物或药物组合物、或根据权利要求52所述的用途，其中所述皮炎是过敏性皮炎、特应性皮 炎、因化学暴露所致的皮炎或辐射诱发的皮炎。
54. 根据权利要求51所述的方法、或根据权利要求51所述的供使用的化合物、多晶型 物或药物组合物、或根据权利要求51所述的用途，其中所述皮肤疾病或病症是慢性创伤。
55. 根据权利要求54所述的方法、或根据权利要求54所述的供使用的化合物、多晶型 物或药物组合物、或根据权利要求54所述的用途，其中所述慢性创伤是糖尿病性溃疡、褥 疮或静脉曲张性溃疡。
56. 根据权利要求51所述的方法、或根据权利要求51所述的供使用的化合物、多晶型 物或药物组合物、或根据权利要求51所述的用途，其中所述皮肤疾病或病症是脱发。
57. 根据权利要求56所述的方法、或根据权利要求56所述的供使用的化合物、多晶 型物或药物组合物、或根据权利要求56所述的用途，其中所述脱发是秃发或药物诱发的脱 发。
58. 根据权利要求51所述的方法、或根据权利要求51所述的供使用的化合物、多晶型 物或药物组合物、或根据权利要求51所述的用途，其中所述皮肤疾病或病症是皮肤色素沉 着病症。
59. 根据权利要求58所述的方法、或根据权利要求58所述的供使用的化合物、多晶型 物或药物组合物、或根据权利要求58所述的用途，其中所述皮肤色素沉着病症是白癜风。
60. 根据权利要求51所述的方法、或根据权利要求51所述的供使用的化合物、多晶型 物或药物组合物、或根据权利要求51所述的用途，其中所述皮肤疾病或病症是牵涉到皮肤 细胞过度增殖的病症。
61. 根据权利要求60所述的方法、或根据权利要求60所述的供使用的化合物、多晶型 物或药物组合物、或根据权利要求60所述的用途，其中所述牵涉到皮肤细胞过度增殖的病 症是角化过度。
62. 根据权利要求49所述的方法、或根据权利要求49所述的供使用的化合物、多晶型 物或药物组合物、或根据权利要求49所述的用途，其中所述病况是自身免疫性疾病。
63. 根据权利要求62所述的方法、或根据权利要求62所述的供使用的化合物、多晶型 物或药物组合物、或根据权利要求62所述的用途，其中所述自身免疫性疾病是类风湿性关 节炎、狼疮、克罗恩氏病或银屑病。
64. 根据权利要求49所述的方法、或根据权利要求49所述的供使用的化合物、多晶型 物或药物组合物、或根据权利要求49所述的用途，其中所述病况是肝病。
65. 根据权利要求64所述的方法、或根据权利要求64所述的供使用的化合物、多晶型 物或药物组合物、或根据权利要求64所述的用途，其中所述肝病是脂肪肝病或肝炎。
66. 根据权利要求49所述的方法、或根据权利要求49所述的供使用的化合物、多晶型 物或药物组合物、或根据权利要求49所述的用途，其中所述病况是眼部病症。
67. 根据权利要求63所述的方法、或根据权利要求66所述的供使用的化合物、多晶型 物或药物组合物、或根据权利要求66所述的用途，其中所述眼部病症是葡萄膜炎、黄斑变 性、青光眼、糖尿病性黄斑水肿、睑炎、糖尿病性视网膜病变、角膜内皮疾病或病症、手术后 炎症、干眼、过敏性结膜炎或一种形式的结膜炎。
68. 根据权利要求67所述的方法、或根据权利要求67所述的供使用的化合物、多晶型 物或药物组合物、或根据权利要求67所述的用途，其中所述眼部病症是黄斑变性。
69. 根据权利要求68所述的方法、或根据权利要求68所述的供使用的化合物、多晶型 物或药物组合物、或根据权利要求68所述的用途，其中所述黄斑变性是干性形式。
70. 根据权利要求68所述的方法、或根据权利要求68所述的供使用的化合物、多晶型 物或药物组合物、或根据权利要求68所述的用途，其中所述黄斑变性是湿性形式。
71. 根据权利要求67所述的方法、或根据权利要求67所述的供使用的化合物、多晶型 物或药物组合物、或根据权利要求67所述的用途，其中所述角膜内皮疾病或病症是福斯氏 角膜内皮营养不良。
72. 根据权利要求49所述的方法、或根据权利要求49所述的供使用的化合物、多晶型 物或药物组合物、或根据权利要求49所述的用途，其中所述病况是肺病。
73. 根据权利要求72所述的方法、或根据权利要求72所述的供使用的化合物、多晶 型物或药物组合物、或根据权利要求72所述的用途，其中所述肺病是肺部炎症、肺纤维化、 COPD、哮喘、囊肿性纤维化或特发性肺纤维化。
74. 根据权利要求73所述的方法、或根据权利要求73所述的供使用的化合物、多晶型 物或药物组合物、或根据权利要求73所述的用途，其中所述肺病是肺部炎症。
75. 根据权利要求73所述的方法、或根据权利要求73所述的供使用的化合物、多晶型 物或药物组合物、或根据权利要求73所述的用途，其中所述肺病是肺纤维化。
76. 根据权利要求73所述的方法、或根据权利要求73所述的供使用的化合物、多晶型 物或药物组合物、或根据权利要求73所述的用途，其中所述肺病是COPD。
77. 根据权利要求76所述的方法、或根据权利要求76所述的供使用的化合物、多晶型 物或药物组合物、或根据权利要求76所述的用途，其中所述coro是由香烟烟雾诱发的。
78. 根据权利要求73所述的方法、或根据权利要求73所述的供使用的化合物、多晶型 物或药物组合物、或根据权利要求73所述的用途，其中所述肺病是哮喘。
79. 根据权利要求49所述的方法、或根据权利要求49所述的供使用的化合物、多晶型 物或药物组合物、或根据权利要求49所述的用途，其中所述病况是败血症。
80. 根据权利要求49所述的方法、或根据权利要求49所述的供使用的化合物、多晶型 物或药物组合物、或根据权利要求49所述的用途，其中所述病况是因放射疗法或化学疗法 所致的粘膜炎。
81. 根据权利要求80所述的方法、或根据权利要求80所述的供使用的化合物、多晶型 物或药物组合物、或根据权利要求80所述的用途，其中所述粘膜炎是口腔粘膜炎。
82. 根据权利要求49所述的方法、或根据权利要求49所述的供使用的化合物、多晶型 物或药物组合物、或根据权利要求49所述的用途，其中所述病况是因局部或全身暴露于电 离辐射所致的并发症。
83. 根据权利要求82所述的方法、或根据权利要求82所述的供使用的化合物、多晶型 物或药物组合物、或根据权利要求82所述的用途，其中所述暴露于电离辐射导致皮炎。
84. 根据权利要求82到83中任一项所述的方法、或根据权利要求82到83中任一项所 述的供使用的化合物、多晶型物或药物组合物、或根据权利要求82到83中任一项所述的用 途，其中所述暴露于电离辐射是急性的。
85. 根据权利要求82到83中任一项所述的方法、或根据权利要求82到83中任一项所 述的供使用的化合物、多晶型物或药物组合物、或根据权利要求82到83中任一项所述的用 途，其中所述暴露于电离辐射是分次的。
86. 根据权利要求49所述的方法、或根据权利要求49所述的供使用的化合物、多晶型 物或药物组合物、或根据权利要求49所述的用途，其中所述病况是癌症。
87. 根据权利要求86所述的方法、或根据权利要求86所述的供使用的化合物、多晶型 物或药物组合物、或根据权利要求86所述的用途，其中所述癌症是癌瘤、肉瘤、淋巴瘤、白 血病、黑色素瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤或精原细胞瘤。
88. 根据权利要求86所述的方法、或根据权利要求86所述的供使用的化合物、多晶型 物或药物组合物、或根据权利要求86所述的用途，其中所述癌症是膀胱癌、血癌、骨癌、脑 癌、乳腺癌、中枢神经系统癌、子宫颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、食道癌、胆囊癌、生殖器癌、泌 尿生殖道癌、头部癌、肾癌、喉癌、肝癌、肺癌、肌肉组织癌、颈部癌、口腔粘膜癌或鼻粘膜癌、 卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、皮肤癌、脾癌、小肠癌、大肠癌、胃癌、睾丸癌、或甲状腺癌。
89. 根据权利要求44到88中任一项所述的方法、或根据权利要求45到88中任一项所 述的供使用的化合物、多晶型物或药物组合物、或根据权利要求46到88中任一项所述的用 途，其中所述化合物或所述药物组合物是以每天单剂施用的。
90. 根据权利要求44到88中任一项所述的方法、或根据权利要求45到88中任一项所 述的供使用的化合物、多晶型物或药物组合物、或根据权利要求46到88中任一项所述的用 途，其中所述化合物或所述药物组合物是以每天超过一剂施用的。
91. 根据权利要求44到90中任一项所述的方法、或根据权利要求45到88中任一项所 述的供使用的化合物、多晶型物或药物组合物、或根据权利要求46到88中任一项所述的用 途，其中所述药物组合物是以约lmg/kg到约2000mg/kg的单位剂量施用的。
92. 根据权利要求91所述的方法、或根据权利要求91所述的供使用的化合物、多晶型 物或药物组合物、或根据权利要求91所述的用途，其中所述剂量是约3mg/kg到约IOOmg/ kg。
93. 根据权利要求92所述的方法、或根据权利要求92所述的供使用的化合物、多晶型 物或药物组合物、或根据权利要求92所述的用途，其中所述剂量是约3mg/kg。
94. 根据权利要求92所述的方法、或根据权利要求92所述的供使用的化合物、多晶型 物或药物组合物、或根据权利要求92所述的用途，其中所述剂量是约10mg/kg。
95. 根据权利要求92所述的方法、或根据权利要求92所述的供使用的化合物、多晶型 物或药物组合物、或根据权利要求92所述的用途，其中所述剂量是约30mg/kg。
96. 根据权利要求92所述的方法、或根据权利要求92所述的供使用的化合物、多晶型 物或药物组合物、或根据权利要求92所述的用途，其中所述剂量是约100mg/kg。
97. 根据权利要求44到96中任一项所述的方法、或根据权利要求45到96中任一项所 述的供使用的化合物、多晶型物或药物组合物、或根据权利要求46到96中任一项所述的用 途，其中表面局部施用所述化合物或所述药物组合物。
98. 根据权利要求97所述的方法、或根据权利要求97所述的供使用的化合物、多晶型 物或药物组合物、或根据权利要求97所述的用途，其中所述表面局部施用是对皮肤施用。
99. 根据权利要求97所述的方法、或根据权利要求97所述的供使用的化合物、多晶型 物或药物组合物、或根据权利要求97所述的用途，其中所述表面局部施用是对眼施用。
100. 根据权利要求44到96中任一项所述的方法、或根据权利要求45到96中任一项 所述的供使用的化合物、多晶型物或药物组合物、或根据权利要求46到96中任一项所述的 用途，其中口服施用所述化合物或所述药物组合物。
101. 根据权利要求44到96中任一项所述的方法、或根据权利要求45到96中任一项 所述的供使用的化合物、多晶型物或药物组合物、或根据权利要求46到96中任一项所述的 用途，其中眼内施用所述化合物或所述药物组合物。
102. 根据权利要求44到101中任一项所述的方法、或根据权利要求45到101中任一 项所述的供使用的化合物、多晶型物或药物组合物、或根据权利要求46到101中任一项所 述的用途，其中在用放射疗法或化学疗法对受试者进行治疗之前施用所述药物组合物或之 后立即施用所述药物组合物，其中所述化学疗法不包含根据权利要求26所述的活性成分。
103. 根据权利要求102所述的方法、或根据权利要求102所述的供使用的化合物、多晶 型物或药物组合物、或根据权利要求102所述的用途，其中在用所述放射疗法或所述化学 疗法对所述受试者进行治疗之前和之后均施用所述药物组合物。
104. 根据权利要求102或103所述的方法、或根据权利要求102或103所述的供使用 的化合物、多晶型物或药物组合物、或根据权利要求102或103所述的用途，其中所述治疗 减少了所述放射疗法或所述化学疗法的副作用。
105. 根据权利要求104所述的方法、或根据权利要求104所述的供使用的化合物、多晶 型物或药物组合物、或根据权利要求104所述的用途，其中所述副作用是粘膜炎和皮炎。
106. 根据权利要求102到105中任一项所述的方法、或根据权利要求102到105中任 一项所述的供使用的化合物、多晶型物或药物组合物、或根据权利要求102到105中任一项 所述的用途，其中所述治疗提高了所述放射疗法或所述化学疗法的功效。
107. 根据权利要求102到105中任一项所述的方法、或根据权利要求102到105中任 一项所述的供使用的化合物、多晶型物或药物组合物、或根据权利要求102到105中任一项 所述的用途，其中所述化学疗法包括对所述患者施用治疗有效量的5-氟尿嘧啶或多西他 赛。
108. 根据权利要求44到107中任一项所述的方法，其中所述患者是人类。
109. 根据权利要求44到107中任一项所述的方法，其中所述患者是非人类哺乳动物。
【文档编号】C07J63/00GK104395332SQ201380034275
【公开日】2015年3月4日 申请日期:2013年4月24日 优先权日:2012年4月27日
【发明者】埃里克·安德森, 安德里亚·德克尔, 刘晓峰 申请人:里亚塔医药公司