作为激酶抑制剂的咪唑并三嗪甲腈的制作方法
【专利摘要】本发明提供式(I)化合物及其可药用盐。该式(I)的咪唑并三嗪抑制蛋白质激酶活性，由此适用为抗癌剂。
【专利说明】作为激酶抑制剂的咪唑并三嗪甲腈
【技术领域】
[0001] 本发明涉及可用作蛋白质激酶抑制剂的新颖经取代咪唑并三嗪化合物。本发明还 涉及使用这些化合物治疗增生性及其他类型疾病的方法以及含有这些化合物的药物组合 物。
【背景技术】
[0002] 本发明系关于可抑制蛋白质激酶的稠合杂环化合物、含有蛋白质激酶抑制性化合 物的组合物及使用蛋白质激酶抑制剂治疗以蛋白质激酶过表达或上调为特征的疾病的方 法。蛋白质激酶介导细胞内信号转导。其通过实现磷酰基自三磷酸核苷转移至信号传导路 径所涉及的蛋白质受体来达成此目的。存在细胞外及其他刺激物藉以使得各种细胞反应在 细胞内发生的多种激酶及路径。细胞外刺激物可能会影响与细胞生长、迀移、分化、激素分 泌、转录因子活化、肌肉收缩、葡萄糖代谢、蛋白质合成控制及细胞周期调控有关的一种或 多种细胞反应。
[0003] 许多疾病与由蛋白质激酶介导的事件所触发的异常细胞反应有关。此等疾病包 括自体免疫疾病、发炎性疾病、神经疾病及神经退化性疾病、癌症、心血管疾病、过敏症及哮 喘、阿兹海默氏病（Alzheimer's disease)或激素相关疾病。因此，已在药物化学中进行大 量工作以发现可有效作为治疗剂的蛋白质激酶抑制剂。
[0004] 丝氨酸/苏氨酸激酶为一类作为未来小分子抑制剂的最具前景的药物标靶的蛋 白质激酶。丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制可能与癌症、糖尿病及各种发炎性病症的治疗有关。 作为Bcr/Abl蛋白质激酶抑制剂的GLEEVEC?的成功开发已进一步证明，蛋白质激酶 (包括蛋白质激酶CK2)为潜在癌症疗法的有效药物标靶。
[0005] 蛋白质激酶CK2(以前称为酪蛋白质激酶II)为一种高度保守的丝氨酸/苏氨酸 激酶。蛋白质激酶CK2广泛分布于真核生物中且在真核生物中具有组成性活性。在哺乳动 物中，归因于该酶催化次单元的变化，该酶以两种同功酶形式存在。CK2全酶为一种由两个 催化性a (CK2A1)次单元或a'（CK2A2)次单元及两个调控性0次单元构成的异四聚体 复合物。含有催化次单元的CK2复合物的形成需要调控性0次单元的二聚作用。CK2与 各种细胞蛋白相互作用且与细胞复制（诸如细胞增殖及分化）、细胞存活及肿瘤发生相关 联。关于肿瘤发生，蛋白质激酶CK2与以下相关联：肾肿瘤（Stalter等人，"Asymmetric expression of protein kinase CK2subunits in human kidney tumors"，Biochem. Biophys. Res. Commun.，202:141-147(1994))、乳腺肿瘤（Landesman-BoI lag 等人，nProtein kinase CK2in mammary gland tumorigenesis"，Oncology，20:3247-3257(2001))、肺癌 瘤（Daya-Makin 等人，''Activation of a tumor-associated protein kinase (p40TAK) and casein kinase II in human squamous cell carcinomas and adenocarcinomas of the lung"，Cancer Res. ,54:2262-2268 (1994))、头颈癌瘤（Faust 等人，" Antisense oligonucleotides against protein kinase CK2-a inhibit growth of squamous cell carcinoma of the head and neck in vitro"，Head Neck，22:341-346 (2000))及前列腺 癌（Wang 等人，" Role of protein kinase CK2in the regulation of tumor necrosis factor-related apoptosis inducing ligand-induced apoptosis in prostate cancer cells"，Cancer Res.，66:2242-2249 (2006)) 〇
[0006] 广泛探寻蛋白质激酶抑制剂且已报导能够调节蛋白质激酶的小分子化合物。举 例而言，Nie 等人（Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters, 17:4191-4195(2007); 18:619-623(2008))已报导作为CK2激酶抑制剂的吡唑并三嗪。此外，某些咪唑并三嗪化 合物揭示于以下中：2007年4月5日公开的WO 2007/038314 ;2008年2月21日公开的US 2008/0045536 ;2008年9月25日公开的WO 2008/116064,全部让渡于本发明受让人。本发 明系关于被发现可作为蛋白质激酶、尤其CK2激酶的有效抑制剂的一类新的咪唑并三嗪甲 腈。提供的这些新颖化合物可用作具有对于其可药性至关重要的所需稳定性、生物可用性、 治疗指数及毒性值的药物。
[0007] 发明简述
[0008] 本发明系针对式（I)-(VIII)的稠合杂环化合物或其立体异构体、互变异构体、可 药用盐、溶剂合物或前药，其抑制用于治疗癌症如非小细胞肺癌的蛋白质激酶、尤其蛋白质 激酶CK2以治疗癌症。
[0009] 本发明还提供用于制备本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶 剂合物或前药的方法及中间物。
[0010] 本发明还提供药物组合物，其包含可药用载体，及至少一种本发明化合物或其立 体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂合物或前药。
[0011] 本发明还提供一种用于抑制蛋白质激酶CK2的活性的方法，其包含对需要该治疗 的宿主给药治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、 溶剂合物或前药。
[0012] 本发明还提供一种用于抑制血管生成或治疗癌症的方法，其包含对需要该治疗的 宿主给药治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶 剂合物或前药。
[0013] 本发明还提供本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂合物或 前药，其系用于疗法中。
[0014] 本发明还提供本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂合物或 前药的用途，其系用于制备供治疗人类患者的癌症如非小细胞肺癌、尤其是易于接受经由 抑制CK2酶进行的治疗的癌症的药剂。
[0015] 本发明的这些及其他特征将随着本发明的揭示得以展开式阐述。
【发明内容】
[0016] 本发明提供可用作治疗剂的新颖咪唑并三嗪化合物、采用这些新颖化合物的药物 组合物及使用这些化合物的方法。
[0017] 根据本发明，揭示式（I)化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、 可药用盐、前药、水合物或溶剂合物，
[0018]
【权利要求】
1. 一种根据式（I)的化合物，
或其可药用盐，其中 R1选自：H、F、Cl、Br、CN及Cη烷基； R2选自经1-5个R6取代的芳基及经1-5个R6取代的杂芳基； R3选自氢及经1-5个Rε取代的Cη烷基； 视情况馬及R3连同其所连接的氮原子一起形成经1-5个R6取代的杂环； 尺4选自出、经1-5个1^取代的(：1_6烷基、-(01 2),0凡、-(012)3(0)1^、-(012),(：( = 0)Rd、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC( = 0)NRaRa、-(CH2)rNRaC( = 0)Rd、-(CH2)rNRaC( = 0)0Rb、-(CH2) r0C(=0)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=0)NRaRa、-(CH2)rC(=0)0Rb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNR aS(0) 2NRaRa、- (CH2)rNRaS(0) 2R。、经 1-5 个Re取代的-(CH2)r-C3_1Q碳环基、经 1-5 个Re取代 的-(CH2h-杂环基； R5选自H及经1-5个Re取代的C^烷基； R6在每次出现时独立地选自：H、F、Cl、Br、CN、-(CRgRg)rNR7R7、N02、-0Rb、-C( = 0)NR7R7、-C( = 0)Rb、-NRaC( = 0)0Rb、-NRaC( = 0) (CRgRg)rNRaRa、经 1-5 个Re取代的Cη烷基、 经1-5个Re取代的C2_4烯基、经1-5个R8取代的-(CRgR上C3_6碳环基及经1-5个R8取代 的-(CRgRgK杂环基；或两个相邻的1?6基团与其所连接的环原子连在一起形成稠合杂环基 或碳环基，各自经1-5个R8取代； R7在每次出现时独立地选自：H、经1-5个Re取代的C^烷基、经1-5个R8取代的-(CH2) 碳环基及经1-5个R8取代的-(CH2) ^-杂环基；或&及R7连同此二者连接的氮原子 一起形成经1-5个R8取代的杂环； R8在每次出现时独立地选自：11、？、(：1、81'、经1-5个1^取代的(：1_6烷基、经1-5个1^取代 的C2_6烯基、经 1-5 个Re取代的C2_6炔基、=0、-(CRgRg)r0Rb、- (CRgRg)rS(0)PRC、- (CRgRg)rC(= 0) (CRgRg)rRd、- (CRgRg)rNRaRa、-(CRgRg)rC( = 0)NRaRa、-(CRgRg)rC( = 0)NRaS(O)pRc、-(CRgRg) rNRa (CRgRg)rC( = 0)Rd,- (CRgRg)rNRaC( = 0)ORb,- (CRgRg)r0C( = 0) (CRgRg)rRd,- (CRgRg)r0C(= 0) (CRgRg)rC( = 0)0Rd, - (CRgRg)r0C( = 0) (CRgRg)rC( = 0)NRaRa^ - (CRgRg)r0C( = 0) (CRgRg) rNRaC( = 0)Rb、_ (CRgRg)r0C( = 0) (CRgRg)rNRaRa、-(CRgRg)rNRa (CRgRg)rC( = 0)NRaRa、-(CRgRg) rC( = 0) (CH2)r0Rb、_ (CRgRg)rC( = 0) (CRgRg)r0C( = 0)Rb、_ (CRgRg)rS(O)pNRaRa、-(CRgRg) rNRaS(0)pNRaRa、- (CRgRg)rNRaS(0)PRC、-0P03H、- (CRgRg)rNRaC( = 0) 0 (CRgRg) r0 (CRgRg) r0 (CRgRg) r0 (CRgR上0 (CRgR上0 (CRgR上OCV4烷基、经1-5个Re取代的-(CRgR上-C3_1Q碳环基及经1-5个 Re取代的-(CRgR上-杂环基； Ra在每次出现时独立地选自：H、CN、经1-5个Re取代的Cη烷基、经1-5个Re取代的C2_6烯基、经1-5个Re取代的C2_6炔基、经1-5个Re取代的-(CH2)r-C3_1Q碳环基及经1-5个 R6取代的-(CH2)广杂环基；或艮及R3连同此二者连接的氮原子一起形成经1-5个Rε取代 的杂环； Rb在每次出现时独立地选自：Η、经1-5个Re取代的Cη烷基、经1-5个Re取代的C2_6烯 基、经1-5个Re取代的C2_6炔基、经1-5个Re取代的-(CH丄-C3_1Q碳环基及经1-5个R6取 代的-(CH2)^杂环基； R。在每次出现时独立地选自：经1-5个Re取代的Cη烷基、经1-5个Re取代的C2_6烯 基、经1-5个R6取代的C2_6炔基、C3_6碳环基及杂环基； Rd在每次出现时独立地选自：H、0H、经1-5个Re取代的Cη烷基、经1-5个Re取代的C2_6烯基、经1-5个Re取代的C2_6炔基、经1-5个Re取代的-(CH2)r-C3_1Q碳环基及经1-5个 Re取代的-(CH丄-杂环基； Re在每次出现时独立地选自：H、N3、经1 -5个Rf取代的C^烷基、C2_6烯基、C2_6炔 基、-(CH2)r-C3_6环烷基、-(CH2)r-杂环基、F、Cl、Br、-(CH2)rCN、N02、= 0、-0P03H、-OSi((V4 烷基）3、- (CH2) ,OCV5烷基、-(CH2) r0 (CH2) ,OC1-S烷基、-(CH2)r0H、- (CH2)rS(0) 2(V5烷基、-(CH2) rS(0) 2Rf、- (CH2)rNHS(0) 2Q_5烷基、-S(0) 2NH2、SH、- (CH2)rNRfRf、- (CH2)rNHC( = 0)ORf、- (CH2) rNHC( = 0)Rf、- (CH2)rNHC( =NH)NRfRf、- (CH2)rC( = 0) (CH2)rRf及-(CH2)rC( = 0)ORf; Rf在每次出现时独立地选自：H、-(CH2)/)H、-(CH2)/XV5烷基、Ci_5烷基（视情况经F、Cl、0H、NH2取代）、视情况经NH2取代的C3_6环烷基、-(CH2)rS(0)P(V4烷基、-NHC( = 0)Cη 烷基、-C( = 0)NH2、-C( = 0)OCp4烷基、-C( = 0)Ci_4烷基、-(CH2K苯基、视情况经烷基及 CN取代的-(CH2K杂环基，或R,及R,连同此二者连接的氮原子一起形成视情况经Cη烷基 取代的杂环； Rg在每次出现时独立地选自：H、F、OH及Ci_5烷基； P在每次出现时独立地选自：〇、1及2 ;及 r在每次出现时独立地选自：0、1、2、3、4及5。
2.根据权利要求1的化合物，其具有式（II): 或其可药用盐，其中
R2选自经1-4个R6取代的芳基及经1-4个R6取代的杂芳基，其中该杂芳基包含碳原子 及1-4个选自N、NR6a、0及S(O)p的杂原子； R4选自：H、经1-4个Re取代的Cη烷基、经1-4个Re取代的C3_6环烷基、经1-4个R6取 代的芳基及经1-4个&取代的杂环基； R6在每次出现时独立地选自：H、F、Cl、Br、CN、-ORb、_(CRgRg)rNR7R7、-C( = 0)NR7R7、-NRaC( = 0)0Rb、-NRaC( = 0) (CRgRg)rNRaRa、-C( = 0)Rb、经 1-3 个Re取代的Cη烷基、 经1-3个R8取代的-(CRgRg)rC3_6碳环基及经1-3个R8取代的-(CRgRg)r杂环基； R6a选自：H、经1-3个Re取代的Cη烷基及经1-5个R8取代的-(CRgRg)r杂环基； R7在每次出现时独立地选自：H、经1-5个Re取代的C^烷基、经1-4个R8取代的-(CH2) 碳环基及经1-4个R8取代的-(CH-杂环基；或&及R7连同此二者连接的氮原子 一起形成杂环，该杂环包含碳原子及1-4个选自N、NR8a、O及S(O)p的杂原子且经1-5个R8 取代； R8在每次出现时独立地选自：H、F、Cl、Br、经1-4个Re取代的Cη烷基、=0、经1-5 个Re取代的C2_4烯基、-(CHRg)r0Rb、-(CHRg)rS(O)pRc^ -(CHRg)rC( = 0) (CHRg)rRd、-(CHRg) rNRaRa、-(CHRg)rC( = 0)NRaRa、-(CHRg)rC( = 0)NRaS(O)pRc、-(CHRg)rNRa (CRgRg)rC( = 0) Rd^ - (CHRg)rNRaC( = 0)0Rb, - (CHRg)r0C( = 0) (CHRg)rRd' - (CHRg)r0C( = 0) (CHRg)rC( = 0) 0Rd、_ (CHRg)r0C( = 0) (CHRg)rC( = 0)NRaRa、-(CHRg)r0C( = 0) (CHRg)rNRaC( = 0)Rb、_ (CHRg) r0C( = 0) (CHRg)rNRaRa、-(CHRg)rNRaC( = 0)NRaRa、-(CHRg)rC( = 0) (CH2)r0Rb、_ (CHRg) rC( = 0) (CHRg)r0C( = 0)Rb,-(CHRg)rS(O)pNRaRa^-(CHRg)rNRaS(O)pNRaRa^-(CHRg)rNRaS(O) PRC、-0P03H、-(CHRg)rNRaC( = 0)0 (CHRg)W(CHRg)rO(CHRg)rO(CHRg)rO(CHRg)rO(CHRg)rOC1-J^ 基、经I-5个Re取代的-(CHRgh_C3_6环烷基、经I-4个Re取代的-(CHR上-芳基及经I_4个 R6取代的-(CHRg) ^杂环基；及 R8a选自：H、经1-5个Re取代的Cη烷基、经1-5个Re取代的C2_4烯基、-(CHRg)r0Rb, -(CHRg)rS(O)pRc,-(CHRg)rC( = 0) (CHRg)rRd, - (CHRg)rNRaRa, - (CHRg)rC( = 0) NRaRa、-(CHRg)rC( = 0)NRaS(O)pRc、-(CRgRg)rNRa (CRgRg)rC( = 0)Rd、-(CHRg)rNRaC( = 0) ORb、-(CHRg)r0C( = 0) (CHRg)rRd' -(CHRg)r0C( = 0) (CHRg)rC( = 0)ORd、-(CHRg)r0C( = 0) (CHRg)rC( = 0)NRaRa、-(CHRg)r0C( = 0) (CHRg)rNRaC( = 0)Rb、-(CHRg)r0C( = 0) (CHRg) rNRaRa、-(CHRg)rNRa (CHRg)rC( = 0)NRaRa、-(CHRg)rC( = 0) (CH2)r0Rb、-(CHRg)rC( = 0) (CHRg) r0C( = 0)Rb、- (CHRg)rS(0) 2NRaRa、- (CHRg)rNRaS(0)pNRaRa、- (CHRg)rNRaS(0)PRC、经 1-5 个Re取 代的-(CHRg) 环烷基、经1-4个Re取代的-(CHR上-芳基及经1-4个Re取代的-(CHRg) 广杂环基。
3.根据权利要求2的化合物或其可药用盐，其中 馬选自：经个R6取代的4至7员单环或8至12员双环芳基，及4至7员单环或7 至12员双环杂芳基，该杂芳基包含碳原子及1-4个选自N、NR6a的杂原子且经1-4个R6取 代； &选自：经1-3个Rε取代的Ci_4烷基、C3_6环烷基、经1-3个Rε取代的苯基及5至6员 杂芳基，该杂芳基包含碳原子及1-4个选自N、NH、NCV4烷基、0及S(0)ρ的杂原子且经1-3 个Re取代； R6在每次出现时独立地选自：H、F、Cl、Br、CN、-ORb、_(CRgRg)rNR7R7、-C( = 0)NR7R7、-NHC( = 0) 0Rb、经1-3个Re取代的Cη烷基、经1-3个R8取代的C3_6环烷基及经1-3 个R8取代的-(CRgRg)r_5至6员杂环基； R7在每次出现时独立地选自：H、经1-5个Re取代的C^烷基、经1-5个R8取代的-(CH2) 碳环基及经1-5个R8取代的-(CH2) ^-杂环基；或&及R7连同此二者连接的氮原子 一起形成杂环，该杂环包含碳原子及1-4个选自N、NR8a、0及S(0)p的杂原子且经1-4个R8 取代；及 R8在每次出现时独立地选自：H、F、Cl、Br、经1-4个Re取代的Cη烷基、=0、经1-5 个Re取代的C2_4烯基、-(CHRg)r0Rb、-(CHRg)rS(O)pRc^ -(CHRg)rC( = 0) (CHRg)rRd、-(CHRg)rNRaRa、-(CHRg)rC( = 0)NRaRa、-(CHRg)rC( = 0)NRaS(O)pRc、-(CHRg)rNRa (CRgRg)rC( = 0) Rd^ - (CHRg)rNRaC( = 0)0Rb, - (CHRg)r0C( = 0) (CHRg)rRd' - (CHRg)r0C( = 0) (CHRg)rC( = 0) 0Rd、_ (CHRg)r0C( = 0) (CHRg)rC( = 0)NRaRa、-(CHRg)r0C( = 0) (CHRg)rNRaC( = 0)Rb、_ (CHRg) r0C( = 0) (CHRg)rNRaRa,- (CHRg)rNRaC( = 0)NRaRa^-(CHRg)rC( = 0) (CH2)r0Rb,- (CHRg)rC( = 0) (CHRg)r0C( = 0)Rb、- (CHRg)rS(0) 2NRaRa、- (CHRg)rNRaS(0)pNRaRa、- (CHRg)rNRaS(0)PRC、-0P03H、 经1-5个Re取代的-(CHR上-CV6环烷基、经1-4个Re取代的-(CHR上-芳基及经1-4个Re 取代的-(CHRg)^杂环基；及 R8a选自：H、经1-5个Re取代的Cη烷基、经1-5个Re取代的C2_4烯基、-(CHRg)r0Rb, -(CHRg)rS(O)pRc,-(CHRg)rC( = 0) (CHRg)rRd, - (CHRg)rNRaRa, - (CHRg)rC( = 0) NRaRa、-(CHRg)rC( = 0)NRaS(O)pRc、-(CHRg)rNRa (CRgRg)rC( = 0)Rd、-(CHRg)rNHC( = 0) ORb、-(CHRg)r0C( = 0) (CHRg)rRd' -(CHRg)r0C( = 0) (CHRg)rC( = 0)ORd、-(CHRg)r0C( = 0) (CHRg)rC( = 0)NRaRa、-(CHRg)r0C( = 0) (CHRg)rNRaC( = 0)Rb、-(CHRg)r0C( = 0) (CHRg) rNRaRa、- (CHRg)rNRa (CHRg)rC( = 0)NRaRa、- (CHRg)rC( = 0)ORb、- (CHRg)rC( = 0) (CHRg)r0C(= 0)Rb、-(CHRg)rS(O)2NRaRa、-(CHRg)rNRaS(O)pNRaRa、-(CHRg)rNRaS(O)pRc、经 1-5 个Re取代 的-(CHRg) 环烷基、经1-4个Re取代的-(CHR上-芳基及经1-4个Re取代的-(CHRg) 广杂环基。
4. 根据权利要求3的化合物或其可药用盐，其中 R2选自：
R6a选自：H、经1-3个Rε取代的Cη烷基及经1-4个R6取代的杂环基； &在每次岀现时独立地选自出、？、(：1、81^队顺71?7、-(：( = 0)顺71?7、-順(：（=0)0凡、经 1-3个R6取代的Cη烷基、经1-3个R8取代的C3_6环烷基及经1-3个R8取代的5至6员杂 环基；及 Re在每次出现时独立地选自：H、N3、经1-5个Rf取代的Cη烷基、C2_6烯基、 〇2_6炔基、-(〇1丄-(：3_6环烷基、-(〇12)1-杂环基、？、（：1、81'、-(〇12)^队勵2、=0、 C02H、-0P03H、-OSi((^4烷基）3、- (CH2)rOC^烷基、-(CH2) r0 (CH2)rOC^烷基、-(CH2)r0H、- (CH2) rS(0) 2(V5烷基、-(CH2)rS(0) 2Rf、- (CH2)rNHS(0) 2(V5烷基、-S(0) 2NH2、SH、- (CH2)rNRfRf、- (CH2) rNHC( = 0)ORf,-(CH2)rNHC( = 0)Rf, - (CH2)rNHC( =NH)NRfRf,-(CH2)rC( = 0) (CH2)rRf 及 _(CH2)rC( = 0)0Rf。
5. 根据权利要求4的化合物，其具有式（Ilia)或（IV):
或其可药用盐，其中 Q选自CRf^N; &选自：经1-3个Rε取代的Ci_4烷基、经1-3个Rε取代的C3_6环烷基及5至6员杂芳 基，该杂芳基包含碳原子及1-4个选自N、NH、NCp4烷基、O及S(O)ρ的杂原子且经1-3个Re 取代； R6a选自：H及视情况经OH取代的Cη烷基，及经1-3个R8取代的5至6员杂环基； R6选自：H、F、Cl、Br、CN及经l-2个Re取代的C1_4烷基；及 R8选自：H、经1_5个Re取代的Cη烷基、-(CHRg)rC( = 0) (CHRg)rRd及经1-4个Re取代 的-(CHRg) ^杂环基。
6.根据权利要求2的化合物，其具有式（Vb):
或其可药用盐，其中 &选自：经1-3个Re取代的Cη烷基、经1-3个Re取代的C3_6环烷基、经1-3个RJl代的芳基及经1-3个&取代的杂环基； Rfib在每次出现时选自：H、F、经1-2个Re取代的Cη烷基、-ORb、-(CRgR上NR7R7、-C(O)NR7R7、-C( = 0)Rb、-NRaC( = 0) (CRgRg)rNRaRa、-(CRgRg)rC3_6环烷基及经 1-3 个R8取代的-(CRgRg)r杂环基； R6c 选自：H、F、Cl、fc&-〇Rb; R6d选自：CN、-NHC( = 0) 0(Cη烷基）、OCHF2及CHF2; R7在每次出现时独立地选自：H、经1-5个Re取代的C^烷基、经1-5个R8取代的-(CH2) 碳环基及经1-5个R8取代的-(CH2) ^-杂环基；或&及R7连同此二者连接的氮原子 一起形成杂环，该杂环包含碳原子及1-4个选自N、NR8a、0及S(0)p的杂原子且经1-4个R8 取代； R8在每次出现时独立地选自：H、F、Cl、Br、经1-4个Re取代的Cη烷基、=0、经1-5 个Re取代的C2_4烯基、-(CHRg)r0Rb、-(CHRg)rS(O)pRc^ -(CHRg)rC( = 0) (CHRg)rRd、-(CHRg) rNRaRa、-(CHRg)rC(=0)NRaRa、-(CHRg)rC(=0)NRaS(O)pRc、-(CHRg)rNRa (CRgRg)rC(=0) Rd^ - (CHRg)rNRaC( = 0)0Rb, - (CHRg)r0C( = 0) (CHRg)rRd' - (CHRg)r0C( = 0) (CHRg)rC( = 0) 0Rd、_ (CHRg)r0C( = 0) (CHRg)rC( = 0)NRaRa、-(CHRg)r0C( = 0) (CHRg)rNRaC( = 0)Rb、_ (CHRg) r0C( = 0) (CHRg)rNRaRa,- (CHRg)rNRaC( = 0)NRaRa^-(CHRg)rC( = 0) (CH2)r0Rb,- (CHRg)rC( = 0) (CHRg)r0C( = 0)Rb、- (CHRg)rS(0)pNRaRa、- (CHRg)rNRaS(0)pNRaRa、- (CHRg)rNRaS(0)PRC、-0P03H、 经1-5个Re取代的-(CHR上-CV6环烷基、经1-4个Re取代的-(CHR上-芳基及经1-4个Re 取代的-(CHRgh-杂环基； R8a选自：H、经1-5个Re取代的Cη烷基、经1-5个Re取代的C2_4烯基、-(CHRg)r0Rb, -(CHRg)rS(O)pRc,-(CHRg)rC( = 0) (CHRg)rRd, - (CHRg)rNRaRa, - (CHRg)rC( = 0) NRaRa、-(CHRg)rC( = 0)NRaS(O)pRc、-(CHRg)rNRa (CRgRg)rC( = 0)Rd、-(CHRg)rNHC( = 0) ORb、-(CHRg)r0C( = 0) (CHRg)rRd' -(CHRg)r0C( = 0) (CHRg)rC( = 0)ORd、-(CHRg)r0C( = 0) (CHRg)rC( = 0)NRaRa、-(CHRg)r0C( = 0) (CHRg)rNRaC( = 0)Rb、-(CHRg)r0C( = 0) (CHRg) rNRaRa、- (CHRg)rNRa (CHRg)rC( = 0)NRaRa、- (CHRg)rC( = 0)ORb、- (CHRg)rC( = 0) (CHRg)r0C(= 0)Rb、-(CHRg)rS(O)2NRaRa、-(CHRg)rNRaS(O)pNRaRa、-(CHRg)rNRaS(O)pRc、经 1-5 个Re取代 的-(CHRg) 环烷基、经1-4个Re取代的-(CHR上-芳基及经1-4个Re取代的-(CHRg) 广杂环基； Ra在每次出现时独立地选自：H、CN、经1-5个Re取代的Cη烷基、经1-5个Re取代的C2_6烯基、经1-5个Re取代的C2_6炔基、经1-5个Re取代的-(CH2)r-C3_1Q碳环基及经1-5个 R6取代的-(CH2)广杂环基；或艮及R3连同此二者连接的氮原子一起形成经1-5个Rε取代 的杂环； Rb在每次出现时独立地选自：Η、经1-5个Re取代的Cη烷基、经1-5个Re取代的C2_6烯 基、经1-5个Re取代的C2_6炔基、经1-5个Re取代的-(CH丄-C3_1Q碳环基及经1-5个R6取 代的-(CH2)^杂环基； R。在每次出现时独立地选自：经1-5个Re取代的Cη烷基、经1-5个Re取代的C2_6烯 基、经1-5个R6取代的C2_6炔基、C3_6碳环基及杂环基； Rd在每次出现时独立地选自：H、0H、经1-5个Re取代的Cη烷基、经1-5个Re取代的C2_6烯基、经1-5个Re取代的C2_6炔基、经1-5个Re取代的-(CH2)r-C3_1Q碳环基及经1-5个 Re取代的-(CH丄-杂环基； Re在每次出现时独立地选自：H、N3、经1 -5个Rf取代的C^烷基、C2_6烯基、C2_6炔 基、-(CH2)r-C3_6环烷基、-(CH2)r-杂环基、F、Cl、Br、-(CH2)rCN、N02、= 0、-0P03H、-OSi((V4 烷基）3、- (CH2) ,OCV5烷基、-(CH2) r0 (CH2) ,OC1-S烷基、-(CH2)r0H、- (CH2)rS(0) 2(V5烷基、-(CH2) rS(0) 2Rf、- (CH2)rNHS(0) 2Q_5烷基、-S(0) 2NH2、SH、- (CH2)rNRfRf、- (CH2)rNHC( = 0)ORf、- (CH2) rNHC( = 0)Rf、- (CH2)rNHC( =NH)NRfRf、- (CH2)rC( = 0) (CH2)rRf及-(CH2)rC( = 0)ORf; Rf在每次出现时独立地选自：H、-(CH2)/)H、-(CH2)/XV5烷基、Ci_5烷基（视情况经F、Cl、0H、NH2取代）、视情况经NH2取代的C3_6环烷基、-(CH2)rS(0)P(V4烷基、-NHC( = 0)Cη 烷基、-C( = 0)NH2、-C( = 0)OCp4烷基、-C( = 0)Ci_4烷基、-(CH2K苯基、视情况经烷基及 CN取代的-(CH2K杂环基，或R,及R,连同此二者连接的氮原子一起形成视情况经Cη烷基 取代的杂环； Rg在每次出现时独立地选自：H、F、OH及Ci_5烷基； P在每次出现时独立地选自：〇、1及2 ;及 r在每次出现时独立地选自：0、1、2、3、4及5。
7.根据权利要求6的化合物或其可药用盐，其中 Rfib选自
-----为视情况存在的键； R8a选自：H、经1-5个Re取代的Cη烷基、经1-5个Re取代的C2_4烯基、-(CHRg)r0Rb, -(CHRg)rS(O)pRc,-(CHRg)rC( = 0) (CHRg)rRd, - (CHRg)rNRaRa, - (CHRg)rC( = 0) NRaRa、-(CHRg)rC( = 0)NRaS(O)pRc、-(CHRg)rNRa (CRgRg)rC( = 0)Rd、-(CHRg)rNHC( = 0) ORb、-(CHRg)r0C( = 0) (CHRg)rRd' -(CHRg)r0C( = 0) (CHRg)rC( = 0)ORd、-(CHRg)r0C( = 0) (CHRg)rC( = 0)NRaRa、-(CHRg)r0C( = 0) (CHRg)rNRaC( = 0)Rb、-(CHRg)r0C( = 0) (CHRg) rNRaRa、- (CHRg)rNRa (CHRg)rC( = 0)NRaRa、- (CHRg)rC( = 0)ORb、- (CHRg)rC( = 0) (CHRg)r0C(= 0)Rb、-(CHRg)rS(O)2NRaRa、-(CHRg)rNRaS(O)pNRaRa、-(CHRg)rNRaS(O)pRc、经 1-5 个Re取代 的-(CHRg) 环烷基、经1-4个Re取代的-(CHR上-芳基及经1-4个Re取代的-(CHRg) 广杂环基； Re在每次出现时独立地选自：H、经1-5个Rf取代的C^烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、-(CH2) 广(：3_6环烷基、-(〇1丄-杂环基、卩、（：1、81'、-(〇12)^队吣 2、=0、〇)2!1、-0?03!1、-051((：1_ 4烷 基）3、-(CH2)rOC1-S烷基、-(CH2)r0H、-(CH2)rS(O)2CV5烷基、-(CH2)rS(O)2-苯基、-(CH2) AHS(O)2C1-S烷基、-S(O) 2NH2、SH、-(CH2)rNRfRf、-(CH2)rNHC( = 0)ORf、-(CH2)rNHC( = 0)Rf &-(CH2)rC( = 0)0Rf; Rf在每次出现时独立地选自：H、Ci_5烷基、0H、OCi_5烷基、C3_6环烷基及苯基，经烷基及CN取代的杂环基，或心及R,连同此二者连接的氮原子一起形成视情况经Cη烷基取代的杂 环；及 Rg在每次出现时独立地选自H及Ci_5烷基。
8.根据权利要求6的化合物，其具有式（Via):
或其可药用盐，其中 &选自：经1-3个Rε取代的Cη烷基、C3_6环烷基及经1-3个R6取代的杂环基； &及R7连同此二者连接的氮原子一起形成4至7员单环或7至12员双环杂环，该杂 环含有碳原子及选自NR8a、0及S(0) 2的另外1至3个杂原子且经1-4个R8取代； R8在每次出现时独立地选自：H、F、Cl、Br、经1-4个Re取代的Cη烷基、=0、经1-5 个Re取代的C2_4烯基、-(CHRg)r0Rb、-(CHRg)rS(O)pRc^ -(CHRg)rC( = 0) (CHRg)rRd、-(CHRg) rNRaRa、-(CHRg)rC( = 0)NRaRa、-(CHRg)rC( = 0)NRaS(O)pRc、-(CHRg)rNRa (CRgRg)rC( = 0) Rd^ - (CHRg)rNRaC( = 0)0Rb, - (CHRg)r0C( = 0) (CHRg)rRd' - (CHRg)r0C( = 0) (CHRg)rC( = 0) 0Rd、_ (CHRg)r0C( = 0) (CHRg)rC( = 0)NRaRa、-(CHRg)r0C( = 0) (CHRg)rNRaC( = 0)Rb、_ (CHRg) r0C( = 0) (CHRg)rNRaRa,- (CHRg)rNRaC( = 0)NRaRa^-(CHRg)rC( = 0) (CH2)r0Rb,- (CHRg)rC( = 0) (CHRg)r0C( = 0)Rb、- (CHRg)rS(0)pNRaRa、- (CHRg)rNRaS(0)pNRaRa、- (CHRg)rNRaS(0)PRC、-0P03H、 经1-5个Re取代的-(CHR上-CV6环烷基、经1-4个Re取代的-(CHR上-芳基及经1-4个Re 取代的-(CHRgh-杂环基； R8a选自：H、经1-5个Re取代的Cη烷基、经1-5个Re取代的C2_4烯基、-(CHRg)r0Rb, -(CHRg)rS(O)pRc,-(CHRg)rC( = 0) (CHRg)rRd, - (CHRg)rNRaRa, - (CHRg)rC( = 0) NRaRa、-(CHRg)rC( = 0)NRaS(O)pRc、-(CHRg)rNRa (CRgRg)rC( = 0)Rd、-(CHRg)rNHC( = 0) ORb、-(CHRg)r0C( = 0) (CHRg)rRd' -(CHRg)r0C( = 0) (CHRg)rC( = 0)ORd、-(CHRg)r0C( = 0) (CHRg)rC( = 0)NRaRa、-(CHRg)r0C( = 0) (CHRg)rNRaC( = 0)Rb、-(CHRg)r0C( = 0) (CHRg) rNRaRa、- (CHRg)rNRa (CHRg)rC( = 0)NRaRa、- (CHRg)rC( = 0)ORb、- (CHRg)rC( = 0) (CHRg)r0C(= 0)Rb、- (CHRg)rS(0) 2NRaRa、- (CHRg)rNRaS(0)pNRaRa、- (CHRg)rNRaS(0)PRC、-0P03H、经 1-5 个Re取 代的-(CHRg) 环烷基、经1-4个Re取代的-(CHR上-芳基及经1-4个Re取代的-(CHRg) 广杂环基； Ra在每次出现时独立地选自：H、CN、经1-5个Re取代的Cη烷基、经1-5个Re取代的C2_6烯基、经1-5个Re取代的C2_6炔基、经1-5个Re取代的-(CH2)r-C3_1Q碳环基及经1-5个 R6取代的-(CH2)广杂环基；或艮及R3连同此二者连接的氮原子一起形成经1-5个Rε取代 的杂环； Rb在每次出现时独立地选自：Η、经1-5个Re取代的Cη烷基、经1-5个Re取代的C2_6烯 基、经1-5个Re取代的C2_6炔基、经1-5个Re取代的-(CH丄-C3_1Q碳环基及经1-5个R6取 代的-(CH2)^杂环基； R。在每次出现时独立地选自：经1-5个Re取代的Cη烷基、经1-5个Re取代的C2_6烯 基、经1-5个R6取代的C2_6炔基、C3_6碳环基及杂环基； Rd在每次出现时独立地选自：H、0H、经1-5个Re取代的Cη烷基、经1-5个Re取代的C2_6烯基、经1-5个Re取代的C2_6炔基、经1-5个Re取代的-(CH2)r-C3_1Q碳环基及经1-5个 Re取代的-(CH丄-杂环基； Re在每次出现时独立地选自：H、N3、经1 -5个Rf取代的C^烷基、C2_6烯基、C2_6炔 基、-(CH2)r-C3_6环烷基、-(CH2)r-杂环基、F、Cl、Br、-(CH2)rCN、N02、= 0、-0P03H、-OSi((V4 烷基）3、- (CH2) ,OCV5烷基、-(CH2) r0 (CH2) ,OC1-S烷基、-(CH2)r0H、- (CH2)rS(0) 2(V5烷基、-(CH2) rS(0) 2Rf、- (CH2)rNHS(0) 2Q_5烷基、-S(0) 2NH2、SH、- (CH2)rNRfRf、- (CH2)rNHC( = 0)ORf、- (CH2) rNHC( = 0)Rf、- (CH2)rNHC( =NH)NRfRf、- (CH2)rC( = 0) (CH2)rRf及-(CH2)rC( = 0)ORf; Rf在每次出现时独立地选自：H、-(CH2)/)H、-(CH2)/XV5烷基、Ci_5烷基（视情况经F、Cl、0H、NH2取代）、视情况经NH2取代的C3_6环烷基、-(CH2)rS(0)P(V4烷基、-NHC( = 0)Cη 烷基、-C( = 0)NH2、-C( = 0)OCp4烷基、-C( = 0)Ci_4烷基、-(CH2K苯基、视情况经烷基及 CN取代的-(CH2K杂环基，或R,及R,连同此二者连接的氮原子一起形成视情况经Cη烷基 取代的杂环； Rg在每次出现时独立地选自：H、F、OH及Ci_5烷基； P在每次出现时独立地选自：〇、1及2 ;及r在每次出现时独立地选自：0、1、2、3、4及5。
9.根据权利要求8的化合物或其可药用盐，其中NR7R7选自：
R8在每次出现时独立地选自：H、F、Cl、Br、经1-4个Re取代的Cp4烷基、=0、经1-5 个Re取代的C2_4烯基、-(CHRg)r0Rb、-(CHRg)rS(O)pL-(CHRg)rC( = 0) (CHRg)rRd、-(CHRg) rNRaRa>-(CHRg)rC( = 0)NRaRa^-(CHRg)rC( = 0)NRaS(O)pRc, - (CHRg)rNRa(CRgRg)rC( = 0) Rd, - (CHRg)rNRaC( = 0)0Rb, - (CHRg)r0C( = 0) (CHRg)rRd^ - (CHRg)r0C( = 0) (CHRg)rC( = 0) ORd,-(CHRg)r0C( = 0) (CHRg)rC( = 0)NRaRa^~ (CHRg)r0C( = 0) (CHRg)rNRaC( = 0)Rb,-(CHRg) r0C( = 0) (CHRg)rNRaRa,- (CHRg)rNRaC( = 0)NRaRa^-(CHRg)rC( = 0) (CH2)r0Rb,- (CHRg)rC( = 0) (CHRg)r0C( = 0)Rb、- (CHRg)rS(0) 2NRaRa、- (CHRg)rNRaS(0)pNRaRa、- (CHRg)rNRaS(0)PRC、-0P03H、 经1-5个Re取代的-(CHR上-CV6环烷基、经1-4个Re取代的-(CHR上-芳基及经1-4个Re 取代的-(CHRgh-杂环基； R8a选自：H、经1-5个Re取代的Cη烷基、经1-5个Re取代的C2_4烯基、-(CHRg)r0Rb, -(CHRg)rS(O)pRc,-(CHRg)rC( = 0) (CHRg)rRd, - (CHRg)rNRaRa, - (CHRg)rC( = 0) NRaRa、-(CHRg)rC( = 0)NRaS(O)pRc、-(CHRg)rNRa (CRgRg)rC( = 0)Rd、-(CHRg)rNHC( = 0) ORb、-(CHRg)r0C( = 0) (CHRg)rRd' -(CHRg)r0C( = 0) (CHRg)rC( = 0)ORd、-(CHRg)r0C( = 0) (CHRg)rC( = 0)NRaRa、-(CHRg)r0C( = 0) (CHRg)rNRaC( = 0)Rb、-(CHRg)r0C( = 0) (CHRg) rNRaRa、- (CHRg)rNRa (CHRg)rC( = 0)NRaRa、- (CHRg)rC( = 0)ORb、- (CHRg)rC( = 0) (CHRg)r0C(= 0)Rb、- (CHRg)rS(0) 2NRaRa、- (CHRg)rNRaS(0)pNRaRa、- (CHRg)rNRaS(0)PRC、-0P03H、经 1-5 个Re取 代的-(CHRg) 环烷基、经1-4个Re取代的-(CHR上-芳基及经1-4个Re取代的-(CHRg) 广杂环基； Ra在每次出现时独立地选自：H、CN、经1-5个Re取代的Cη烷基及经1-5个Re取代 的-(CH2)「杂环基；或1^及Ra连同此二者连接的氮原子一起形成杂环，该杂环选自：
Rb在每次出现时独立地选自：H、经1-5个Re取代的Cη烷基及经1-5个Re取代的-(CH2) 广杂环基； &在每次出现时独立地选自：经1-5个Rf取代的C^烷基、-(CH2)^杂环基、F、C1、Br、CN、N02、= 0、C02H、-(CH2)rOCV5烷基、_(CH2)r0H、SH、NH、NH((V5烷基）、N(C卜5烷基）2 及-NHC( = 0)OCp5烷基； m在每次出现时独立地选自：0、1、2及3 ;及 r在每次出现时独立地选自：0、1、2、3、4及5。
10.根据权利要求9的化合物或其可药用盐，其中 R4选自：Cη烷基、C3_6环烷基及杂环基，各自经1-3个Re取代； R6。选自F及Cl;及 R6d选自：CN、-NHC( = 0) 0(Cη烷基）、-OCHF2及CHF2; NR7R7选自：
R8选自：F、经 1-4 个Re取代的Cη烷基、-0H、-0(Cη烷基）、-NRaRa、-NRaC( = 0) Rb、-NRaC( = 0) 0Rb、-OC( = 0) (CH2)rNH2、-NHC( = 0)NRaRa及-NHS(O) 2 ((^4烷基）；及R8a选自：H、Ci_4烷基、S(O) 2(^_4烷基及经1-4个R代的5至6员杂环基。
11. 根据权利要求10的化合物或其可药用盐，其中 R4选自：甲基、乙基、丙基及环丙基； R6c为Cl; R6d选自：CN、OCHF2及CHF2; NR7R7选自：
R8选自：F、经1-4个Re取代的C卜4烷基、-0H、-0(C卜4烷基）、-NHC( = 0)C卜4烷 基、-NHC( = 0)OC1^烷基及-NHS(0) 2 ((V4烷基）；及 m在每次出现时独立地选自：0、1及2。
12. 根据权利要求2的化合物或其可药用盐，其中 R^H; R2选自：
R4选自：CH2CH3、CH2CF3'CH2CH2CH2OCH3、
R6a选自：H及CH3、012013及CH2CH0HCH3; Rfib选自：-NR7R7及
为视情况存在的键； R6d选自：CN、-NHC( = 0)OCH3及CHF2; &及R7连同此二者连接的氮原子一起形成杂环，该杂环选自：
R8选自：F、经 1-4 个Re取代的Cη烷基、-OH、-O(Cη烷基）、-NRaRa、-NRaC( = 0)Rb、-NRaC( = 0)ORb、-OC( = 0) (CH2)rNH2、-NHC( = 0)NRaRa及-NHS(0) 2 ((^4烷基）； R8a选自：H、Cp4烷基、S(O) 2(^_4烷基及经1-4个Re取代的5至6员杂环基； Ra在每次出现时独立地选自：H、经1-5个Re取代的Cη烷基及经1-5个Re取代的-(CH2) 厂杂环基；或1^及Ra连同此二者连接的氮原子一起形成杂环，该杂环选自：
Rb在每次出现时独立地选自：H、经1-5个Re取代的Cη烷基及经1-5个Re取代的-(CH2) 广杂环基； Re 在每次出现时独立地选自：F、Cl、、CN、NO2、- (CH2)烷基、-(CH2)r0H、NH2、NH((V5 烷基）、N(Cp5烧基）2、-NHC( = 0)OCp5烷基、-(CH2)r-杂环基及视情况经OH取代的C1^烷 基；及 r在每次出现时独立地选自：0、1及2。
13. 根据权利要求1的化合物或其可药用盐，选自所示例的化合物。
14. 药物组合物，其包含一种或多种根据权利要求1的化合物与可药用载体。
15. 治疗癌症、牛皮癣及类风湿性关节炎的方法，包括向有此需要的哺乳动物物种给药 治疗有效量的一种或多种根据权利要求1的化合物。
16. 根据权利要求15的方法，其中所述癌症为前列腺癌、胰腺导管腺癌、乳癌、结肠癌、 肺癌、卵巢癌、胰脏癌及甲状腺癌、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤、黑色素瘤、多 发性骨髓瘤和/或急性骨髓性白血病（AML)。
【文档编号】C07D487/04GK104470925SQ201380037444
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2013年7月12日 优先权日:2012年7月13日
【发明者】A·V·普兰达拉, B·E·芬克, W·L·约翰逊, A·C·哈特, L·何, T·N·黄, J·英格瑞姆, H·马斯塔勒兹, X·桑, C·M·塔尔比, H·万, W·瓦卡罗, G·张, Y·赵, K·齐默尔曼, Y·张, L·陈, B·陈, J·S·托卡尔斯基, A·V·加瓦伊 申请人:百时美施贵宝公司