抗炎药的制作方法
【专利摘要】本发明提供了通式(I)化合物或其药学上可接受的盐、其药物组合物和用于制备治疗炎性疾病的药物的用途：其中z是1、2或4；X是-CO—Yk-(R1)n或SO2-Yk-(R1)n；k是0或1；Y是环烷基或多环烷基(例如金刚烷基、金刚烷甲基、二环辛基、环己基、环丙基)；或是环烯基或多环烯基；每个R1独立地选自氢或烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基或烷基氨基，其具有1—20个碳原子(例如5—20个碳原子，8—20个碳原子，9—20个碳原子，10—18个碳原子，12—18个碳原子，13—18个碳原子，14—18个碳原子，13—17个碳原子)；或者每个R1独立地选自氟、氯、溴、碘、羟基、氧烷基、氨基、氨基烷基或氨基二烷基；以及n是1—m之间的任何整数，其中m是环基团Y上允许的取代的最大数目(这样如果k＝0则n＝1，使得R1基团直接与羰基或磺酰基相连)；条件是同时X不能为十一碳-10-烯-1-酰基且z等于1或2；或者作为选择地，R1选自具有通过肽键连接的1-4个肽部分的肽类基团。
【专利说明】抗炎药
[0001]本申请是申请日为2006年06月14日、申请号为200680026975.5、发明名称为“抗炎药”的中国专利申请的分案申请。
[0002]本发明涉及3-氨基内酰胺衍生物在制备用于预防或治疗炎性疾病的药物中的用途。
[0003]炎症是生理学上宿主防御的一个重要部分。然而，越来越清晰的是，暂时或在空间上出现的不适当的炎症应答与很多疾病有关，这包括与明显的白细胞成分有关的疾病(例如自身免疫疾病、哮喘或动脉粥样硬化)，也包括通常不被认为是涉及白细胞的疾病(例如骨质疏松或阿尔茨海默病)。
[0004]趋化因子是与白介素-8同源的一大类信号分子，其已经显示能在生理和病理条件下调节白细胞的运输。由于趋化因子信号中涉及超过五十个配体和二十个受体，因此这个系统需要必要的信息密度以便使白细胞从骨髓通过复杂的免疫调节过程到达外周，然后返回到第二淋巴器官。然而，趋化因子系统的复杂性已经首先阻碍了通过趋化因子受体阻断来调节炎症应答的药理学方法。已经证实，很难确定是否应该抑制趋化因子受体以便在特定的炎性疾病中产生治疗帮助。[0005]就在最近，已经发现一类能同时阻断很多趋化因子信号的药剂-Reckless等，Biochem.J.(1999)340:803_811。第一个这类药剂，是名为“肽3”的肽，被发现能抑制由5种不同趋化因子诱导的白细胞迁移，而对与其它化学引诱物(例如fMLP或TGF-β)有响应的白细胞迁移则没有影响。这个肽及其类似物例如NR58-3.14.3 (即序列ID N0.1c (DCys-DGln-DIle-DTrp-DLys-DGln-DLys-DPro-DAsp-DLeu-DCys)-NH2)，被共同命名为“广谱趋化因子抑制剂” (BSCI)。Grainger 等，Biochem.Pharm.65 (2003) 1027-1034 随后指出，BSCI 在一定范围的动物疾病模型中有潜在的抗炎活性。有趣的是，同时阻断多个趋化因子似乎与急性或慢性毒性无关，这暗示了，这个方法可以用于开发与类固醇有类似效用但副作用降低的新抗炎药物。
[0006]然而，肽和肽类衍生物例如NR58-3.14.3不是在体内使用的最佳物质。它们的合成非常昂贵，并且有相对不利的药动和药效学性质。例如NR58 — 3.14.3，它不能通过口服供生物利用并且在静脉注射后在血浆中的清除半衰期小于30分钟。
[0007]已经采取了两种平行的策略来确定新的制剂，这种制剂保留了肽3和NR58-3.14.3的抗炎性，但改进了其作为药物使用时的性质。首先，已经开发了一系列肽类似物，其中一些的血浆半衰期比NR58-3.14.3长，而且合成非常便宜。其次，已经对肽进行了详细的构效分析并确定了关键的药效团并设计了小的非肽结构，其保留了最初肽的有利性质。
[0008]第二种方法产生了一些不同结构系列的化合物，其保留了肽的抗炎性质，这包括生物碱育亨宾的16-氨基和16-氨基烷基衍生物，以及一系列N-取代的3-氨基戊二酰亚胺。(参考:Fox 等，J.Med.Chem.45(2002)360-370:W099 / 12968 和 W000 / 42071)。所有这些化合物都是广谱趋化因子抑制剂，其保留了对非-趋化因子化学引诱物的选择性，它们中的一些已经显示能在体内阻断急性炎症。[0009]这些化合物中最有潜力和选择性的是(S) -3-(十一碳-10-烯酰基)-氨基戊二酰亚胺(NR58，4)，它能在体外抑制趋化因子诱导的迁移，ED5tl为5nM。然而，进一步的研究揭示，氨基戊二酰亚胺环在血清中可被酶开环。因此，对一些应用来说(例如，受治炎症是慢性的，例如在自身免疫疾病中)，这些化合物可能就不具有最佳的性质，具有类似抗炎性质的更稳定化合物可能是更好的物质。
[0010]根据确定这种稳定类似物的方法，我们已经测定了(S)-3-(十一碳-10-烯酰基)_氨基戊二酰亚胺各种衍生物在血清中的稳定性。其中一个衍生物，6-脱氧类似物，
(S)-3-(十一碳-10-烯酰基)_四氢吡啶-2-酮，在37°C下于人血清中能完全稳定至少7天，但是与其亲代分子相比，其效力降低得相当大。
[0011]这类稳定的广谱趋化因子抑制剂(BSCI)中的一个是3-氨基己内酰胺，其具有七元单内酰胺环。然而，可以从其它的具有不同环大小的3-氨基己内酰胺中产生更多有用的抗炎化合物。
[0012]本发明提供了通式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗炎性疾病的药物中的用途:
[0013]
【权利要求】
1.含有作为活性成分的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂和/或载体的药物组合物:
2.含有作为活性成分的通式(I’)化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂和/或载体的药物组合物:
3.通式⑴化合物:
4.通式(I’)化合物:
5.根据权利要求1或2的药物组合物，其中R1具有5— 20个碳原子。
6.根据权利要求1或2的药物组合物，其中R1具有8— 20个碳原子。
7.根据权利要求1或2的药物组合物，其中R1具有9-20个碳原子。
8.根据权利要求1或2的药物组合物，其中R1具有10-18个碳原子。
9.根据权利要求1或2的药物组合物，其中R1具有12-18个碳原子。
10.根据权利要求1或2的药物组合物，其中R1具有13-18个碳原子。
11.根据权利要求1或2的药物组合物，其中R1具有14-18个碳原子。
12.根据权利要求1或2的药物组合物，其中R1具有13-17个碳原子。
13.根据权利要求1或2的药物组合物，其中z= 2。
14.根据权利要求1或2的药物组合物，其中化合物选自: -⑶-3-(2’，2’ - 二甲基十二烧酰基氨基)-四氢吡卩定-2-酮； -(S) -3-(2’ ,2’ - 二甲基十二烧酰基氨基)-吡咯烧-2-酮； 以及其药学上可接受的盐。
15.根据权利要求3或4的化合物，其中R1具有5-20个碳原子。
16.根据权利要求3或4的化合物，其中R1具有8— 20个碳原子。
17.根据权利要求3或4的化合物，其中R1具有9一20个碳原子。
18.根据权利要求3或4的化合物，其中R1具有10—18个碳原子。
19.根据权利要求3或4的化合物，其中R1具有12—18个碳原子。
20.根据权利要求3或4的化合物，其中R1具有13—18个碳原子。
21.根据权利要求3或4的化合物，其中R1具有14一18个碳原子。
22.根据权利要求3或4的化合物，其中R1具有13—17个碳原子。
23.根据权利要求3或4的化合物，其中z=2。
24.根据权利要求3或4的化合物，其中化合物选自: -⑶-3-(2’，2’ - 二甲基十二烧酰基氨基)-四氢吡卩定-2-酮；-(S)-3-(2’，2’ - 二甲基十二焼酰基氨基)-吡咯焼-2-酮；以及其药学上可接受的盐。
【文档编号】C07D225/02GK103830230SQ201410022730
【公开日】2014年6月4日 申请日期:2006年6月14日 优先权日:2005年6月15日
【发明者】D·J·格莱恩格, D·J·弗克斯 申请人:剑桥企业有限公司