一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用，其中包括异羟肟酸类和苯甲酰胺类化合物，是新型的具有抗组蛋白去乙酰化酶活性的化合物，其体外对组蛋白去乙酰化酶有很好的抑制活性，鉴于HDACs与癌症的发生发展密切相关。组蛋白去乙酰化酶抑制剂通过抑制HDACs的活性能够有效地抑制癌细胞的增殖，诱导癌细胞分化和凋亡，可达到治疗肿瘤的目的；实验结果表示所制备的组蛋白去乙酰化酶抑制剂能够抑制肿瘤细胞的生长，而且部分化合物对肿瘤细胞的抑制和阳性SAHA相当，说明所制备的组蛋白去乙酰化酶抑制剂可用于抗肿瘤药物的制备。
【专利说明】一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及生物医药【技术领域】，涉及一种抗肿瘤的化合物，特别涉及一种异阿魏酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002]恶性肿瘤是当前严重影响人类健康，威胁人类生命的主要疾病之一。世界卫生组织的统计资料显示，目前全世界每年约有数百万人死于恶性肿瘤，其已经成为仅次于心脑血管疾病的第二大人类疾病杀手。化学药物治疗作为治疗肿瘤的重要手段之一，在近三十年已经有了巨大的发展和进步，得到了一大批具有不同作用机制的临床抗肿瘤药物。但是抗肿瘤药仍存在许多不足之处，例如毒副作用不可以控制，快速产生耐药性等等，这些都导致化学药物无法达到预期的治疗效果。因此新的抗肿瘤药物的研究与开发是目前药学领域的热点和难点问题之一。
【发明内容】
[0003]本发明解决的问题在于提供一种异阿魏酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用，包括具有抗肿瘤活性的异羟肟酸类和苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶(HistoneDeacetylase, HDAC)抑制剂,能够应用于抗肿瘤药物的制备。
[0004]本发明是通过以下技术方案来实现:
[0005]一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其化学结构式为:
[0006]
【权利要求】
1.一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在于，其化学结构式为:
2.如权利要求1所述的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在于，所述的R1为单取代时，取代基位于苯环上氨基的对位或间位； 所述的R1为双取代时，两个取代基相同或不同，取代位置相邻或相间。
3.如权利要求1或2所述的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在于，所述的R2为羟胺、2-氨基苯胺或4-甲基-2-氨基苯胺。
4.一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂的制备方法，其特征在于，包括以下操作: O异阿魏酸衍生物的制备:异阿魏酸与醇发生酯化反应得到异阿魏酸酯；或者，异阿魏酸与邻苯二胺基化合物发生缩合反应生成相应的苯甲酰胺类化合物； 2)异阿魏酸衍生物与氯乙酰化合物发生成醚反应，其中异阿魏酸酯参与的反应生成取代的异阿魏酸酯，异阿魏酸苯甲酰胺参与的反应生成苯甲酰胺类的组蛋白去乙酰化酶抑制剂； 3)取代的异阿魏酸酯与ΝΗ2ΟΚ/ΚΟΗ的甲醇溶液反应进行酯键变换，得到含有羟胺的异羟肟酸类的组蛋白去乙酰化酶抑制剂。
5.如权利要求4所述的组蛋白去乙酰化酶抑制剂的制备方法，其特征在于，所述的异羟肟酸类的组蛋白去乙酰化酶抑制剂的制备包括以下步骤: O将异香草醛、丙二酸溶于干燥的吡啶中，加入1，8_ 二氮杂二环[5.4.0] 十一碳-7-烯，加热回流反应得到异阿魏酸； 2)将异阿魏酸溶于甲醇，在浓硫酸催化作用下发生酯化反应，得到异阿魏酸甲酯； 3)苯环上含有取代基的苯胺与氯乙酰氯反应，得到含有相应取代基的氯乙酰苯胺； 4)异阿魏酸甲酯与取代的氯乙酰苯胺发生成醚反应，得到含有相应取代基的异阿魏酸甲酯； 5)将取代的异阿魏酸甲酯溶于有机溶剂中，加入NH2OK/KOH的甲醇溶液，反应后得到异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂。
6.如权利要求4或5所述的组蛋白去乙酰化酶抑制剂的制备方法，其特征在于，所述的异阿魏酸酯参与的成醚反应为: 将异阿魏酸酯溶解于无水丙酮中，并加入无水碳酸钾作为去酸剂，然后加入氯乙酰化合物，加热回流反应； 待回流反应完全后，过滤除去无水碳酸钾，减压蒸去丙酮，然后用乙酸乙酯提取，再用饱和食盐水洗涤后经干燥、过滤，减压蒸去乙酸乙酯，再经硅胶柱色谱分离，用体积比为石油醚:乙酸乙酯=5:1~1:1的混合液洗脱，收集Rf=0.6的馏分得到含有相应取代基的异阿魏酸甲酯； 所述的异阿魏酸酯与NH2OK/KOH的甲醇溶液反应为:将异阿魏酸酯溶解于N，N- 二甲基甲酰胺中，加入nh2ok/koh的甲醇溶液，室温搅拌下充分反应； 待反应完全后，加入冰水，并调pH至2，抽滤，收集析出的固体滤饼并烘干,滤液用乙酸乙酯提取，经干燥后减压蒸出溶剂，与固体滤饼合并，再经硅胶柱色谱分离，用体积比为乙酸乙酯:甲醇=60:1~20:1的混合液洗脱，收集Rf=0.3的馏分得到异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂。
7.如权利要求4所述的组蛋白去乙酰化酶抑制剂的制备方法，其特征在于，所述的苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的制备包括以下步骤: O将异香草醛、丙二酸溶于干燥的吡啶中，加入1，8_ 二氮杂二环[5.4.0] 十一碳-7-烯，加热回流反应得到异阿魏酸； 2)异阿魏酸与邻苯二胺或4-甲基邻苯二胺发生缩合反应生成相应的异阿魏酸苯甲酰胺； 3)苯环上含有取代基的苯胺与氯乙酰氯反应，得到含有相应取代基的氯乙酰苯胺； 4)异阿魏酸苯甲酰胺与取代的氯乙酰苯胺发生成醚反应，得到苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂。
8.如权利要求4或7所述的组蛋白去乙酰化酶抑制剂的制备方法，其特征在于，所述的异阿魏酸苯甲酰胺参与的成醚反应为: 将异阿魏酸 苯甲酰胺溶解于无水丙酮中，并加入无水碳酸钾作为去酸剂，然后加入氯乙酰化合物，加热回流反应； 待回流反应完全后，过滤除去无水碳酸钾，减压蒸去丙酮，然后用乙酸乙酯提取，再用饱和食盐水洗涤后经干燥、过滤，减压蒸去乙酸乙酯，再经硅胶柱色谱分离，用体积比为石油醚:乙酸乙酯=3:1~1:3的混合液洗脱，收集Rf=0.4的馏分，得到苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂。
9.权利要求1所述的组蛋白去乙酰化酶抑制剂在制备组蛋白去乙酰化酶抑制药物中的应用。
10.权利要求1所述的组蛋白去乙酰化酶抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。
【文档编号】C07C259/06GK103845315SQ201410032678
【公开日】2014年6月11日 申请日期:2014年1月23日 优先权日:2014年1月23日
【发明者】张 杰, 卢闻, 王芳, 贺浪冲, 潘晓艳, 王琛, 李鹏飞 申请人:西安交通大学