巴多昔芬中间体及其制备方法
【专利摘要】本发明揭示了一种巴多昔芬(Bazedoxifene)中间体2-[4-(Pg1氧基)苯基]-3-甲基-5-(Pg2氧基)-1-乙酰基-吲哚(I)及其制备方法，其制备包括如下步骤：用1-(4-Pg1氧基-苯基)-丙炔(II)和N-[4-(Pg2氧基)苯基]乙酰胺(III)发生氧化环合反应，一步得到巴多昔芬中间体2-(4-Pg1氧基-苯基)-3-甲基-5-(Pg2氧基)-1-乙酰基-吲哚(I)。该中间体性质稳定，制备工艺简洁且经济环保，可为巴多昔芬原料药的工业化生产提供一种新的有效中间体。
【专利说明】巴多昔芬中间体及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备【技术领域】，特别涉及一种可用于选择性雌激素受体调节剂巴多昔芬制备的中间体及其制备方法。
【背景技术】
[0002]巴多昔芬(Bazedoxifene)是由惠氏原研,后被辉瑞收购的小分子药物。巴多昔芬首先于2009年4月通过欧洲药监局(EMEA)的批准在意大利和西班牙上市，商品名为Conbriza ;2010年7月在日本上市，商品名为Viviant ;2013年10月经美国食药监局(FDA)批准，以商品名Duavee在美国上市，用于未切除子宫的绝经后女性，治疗中度至重度更年期相关的血管舒缩症状(潮热)及预防绝经后骨质疏松症。
[0003]巴多昔芬的化学名为:1- [4- (2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基-苄基)]-2- (4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚。
[0004]
【权利要求】
1.一种巴多昔芬中间体，其特征在于其化学名称为氧基)苯基]-3_甲基-5-(Pg2氧基)-1-乙酰基-吲哚”，且具有如式(I)所示的化学结构式:
2.根据权利要求1所述巴多昔芬中间体的制备方法，其特征在于其包括如下步骤:用l-(4_Pgl氧基-苯基)_丙炔(II)和N-[4-(Pg2氧基)苯基]乙酰胺(III)发生氧化环合反应，一步得到巴多昔芬中间体2- (4-Pgl氧基-苯基)-3-甲基-5- (Pg2氧基)-1-乙酰基-吲哚⑴。
3.根据权利要求2所述巴多昔芬中间体的制备方法，其特征在于:1-(4-?&氧基-苯基)_丙炔(II)和N-[4-(Pg2氧基)苯基]乙酰胺(III)的投料摩尔比为1:0.5-1.5。
4.根据权利要求2所述巴多昔芬中间体的制备方法，其特征在于:氧化环合反应的氧化剂为一水合醋酸铜，其用量为1_(4-Pgl氧基-苯基)-丙炔(II)投料摩尔数的1.5-2.5倍。
5.根据权利要求2所述巴多昔芬中间体的制备方法，其特征在于:氧化环合反应的催化剂为二 [二氯(5-甲基环戊二烯基)铑]，其用量为1_(4-Pgl氧基-苯基)-丙炔(II)投料摩尔数的1_5%。
6.根据权利要求2所述巴多昔芬中间体的制备方法，其特征在于:氧化环合反应的助催化剂为氯化锂、三氟甲磺酸银、四氟硼酸银或六氟锑酸银，其用量为1_(4-Pgl氧基-苯基)_丙炔(II)投料摩尔数的5-10%。
7.根据权利要求2所述巴多昔芬中间体的制备方法，其特征在于:氧化环合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、均三甲基苯、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或叔戊醇。
8.根据权利要求2所述巴多昔芬中间体的制备方法，其特征在于:氧化环合反应的温度为 50-150°C。
【文档编号】C07D209/12GK103864666SQ201410075509
【公开日】2014年6月18日 申请日期:2014年3月4日 优先权日:2014年3月4日
【发明者】许学农 申请人:苏州明锐医药科技有限公司, 许学农