一种阿伐那非的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种阿伐那非的制备方法，其特征在于，将4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶依次进行水解、缩合、氧化、取代反应，制得阿伐那非。该方法具有操作简便、产品质量易于控制、反应收率高、产品纯度高、成本低、适合工业化生产等优点。
【专利说明】一种阿伐那非的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及化合物制备【技术领域】，具体涉及阿伐那非的制备方法。
【背景技术】
[0002]阿伐那非(Avanaf il，结构如式I所示)，即(S)_4_(3_氯_4_甲氧基苄氨基)-2- (2-羟甲基-1-吡咯烷基)-N- (2-嘧啶甲基)-5-嘧啶甲酰胺)，是一种口服速效的高选择性磷酸二酯酶-5 (PDEV)抑制剂，具有抑制环磷酸鸟苷的体内代谢，强化平滑肌的舒张作用，增加阴茎的血流量，帮助勃起等作用，用于预防或治疗阴茎勃起障碍(ED)，且为同类药物中起效最快、副作用最小的药物。阿伐那非于2012年经美国FDA批准上市，商品名为 Stendra0
【权利要求】
1.一种阿伐那非的制备方法，其特征在于，将4- (3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶依次进行水解、缩合、氧化、取代反应，制得阿伐那非。
2.根据权利要求1所述的制备方法，所述的水解反应为，将4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶置于碱性溶液中发生水解反应，制得4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-羧基-2-甲硫基嘧啶。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，所述的缩合反应为，将4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-羧基-2-甲硫基嘧啶与2-氨基甲基嘧啶在溶剂中与缩合剂发生缩合反应，制得4- (3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N- (2-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]-2-甲硫基嘧啶。
4.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，所述的氧化反应为，将4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5_[N- (2-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]-2-甲硫基嘧啶与氧化剂发生氧化反应，制得4- (3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N- (2-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]-2-甲基亚磺酰基嘧啶。
5.根据权利要求1-4任一项所述的制备方法，所述的取代反应为将4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N- (2-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]-2-甲基亚磺酰基嘧啶与L-脯氨醇在缚酸剂的作用下发生取代反应，制得阿伐那非。
6.根据权利要求1-5任一项所述的制备方法，所述水解反应中组成碱性溶液的碱性物质选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾的任一种或其组合，优选为氢氧化钠、氢氧化钾的任一种或其组合。
7.根据权利要求1-6任一项所述的制备方法，所述水解反应温度为20-100°C，优选为30-80。。。
8.根据权利要求1-7任一项所述的制备方法，缩合反应中的溶剂选自二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、六甲基磷酰胺的任一种或其组合，优选为二氯甲烷或N，N- 二甲基甲`酰胺的任一种或其组合。
9.根据权利要求1-8任一项所述的制备方法，缩合反应中4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-羧基-2-甲硫基嘧啶与2-氨基甲基嘧啶的投料摩尔比为1:1-1:2.5，优选为1: 1.5~1:2.0 ο
10.根据权利要求1-9任一项所述的制备方法，所述的缩合剂选自N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)、N，N-二异丙基碳二亚胺(DIC)、1- (3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、O-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N’，N’ -四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、氯甲酸乙酯、氯甲酸叔丁酯、二氯亚砜、草酰氯中的任一种或其组合，优选为1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)。
11.根据权利要求1-10任一项所述的制备方法，缩合反应中4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-羧基-2-甲硫基嘧啶与缩合剂的投料摩尔比为1: 1.0-1:2.0,优选为1:1.2-1:1.5。
12.根据权利要求1-11任一项所述的制备方法，缩合反应温度为0-100°C，优选为10-60。。。
13.根据权利要求1-12任一项所述的制备方法，所述的氧化剂选自双氧水、叔丁基过氧化氢、间氯过氧苯甲酸、次氯酸钠、醋酸碘苯(Phi (OAc)2)中的任一种或其组合，优选为间氯过氧苯甲酸。
14.根据权利要求1-13任一项所述的制备方法，4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N- (2-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]-2-甲硫基嘧啶与氧化剂的投料摩尔比为1:1-1:5，优选为 1:1-1:3。
15.根据权利要求1-14任一项所述的制备方法,氧化反应温度为-20_60°C,优选为-1O-1O0C0
16.根据权利要求1-15任一项所述的制备方法，取代反应中的4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N- (2-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]-2-甲基亚磺酰基嘧啶与L-脯氨醇的投料摩尔比为1:1.0-1:1.5，优选为1:1.0-1:1.3。
17.根据权利要求1-16任一项所述的制备方法，所述的缚酸剂选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶的任一种或其组合，优选为三乙胺或二异丙基乙胺的任一种或其组合。
18.一种中间体化合物，所述中间体选自4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]-2-甲硫基嘧啶、4- (3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N- (2-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]- 2-甲基亚磺酰基嘧啶的任一种。
【文档编号】C07D403/14GK103833736SQ201410075978
【公开日】2014年6月4日 申请日期:2014年3月4日 优先权日:2014年3月4日
【发明者】程晓峰, 马良, 张威, 王龙, 霍彩霞, 黄晓霞, 张洋 申请人:北京澳合药物研究院有限公司, 北京四环制药有限公司, 吉林德通医药科技有限公司