一种6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸的合成方法
【专利摘要】本发明属于有机合成领域，特别涉及一种6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸的合成方法。该6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸的合成方法，包括以下步骤：以2-氨基-5-氟吡啶和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛为原料，在40~100℃反应2~8小时制得N,N-二甲基-N'-2-(5-氟-吡啶)基-甲脒中间体，该中间体不需提纯，在碱作用下，在溶剂a中与溴乙酸乙酯在100~160℃反应2~8小时生成6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶3-甲酸乙酯，6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶3-甲酸乙酯在溶剂b中，于一定温度下，由碱水解成6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶3-甲酸。本发明的有益效果是：本发明的原料易得、价格合理，没有使用重金属和腐蚀性气体，反应温和，普通的耐腐蚀设备即可生产，另外本发明反应条件适中，反应易于控制，后处理简单，产品纯度高，易于推广。
【专利说明】—种6-氟咪唑并[1, 2-a]吡啶-3-甲酸的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明属于有机合成领域，特别涉及一种6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶_3_甲酸的合成方法。
【背景技术】
[0002]6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶_3_甲酸是一种新的，重要的有机合成中间体，特别是在药物化学的研究和应用中，它的多功能团或潜在的多功能团性是其被用于有机合成的关键所在。因此，开发一种原料廉价易得，操作简便，反应条件温和，生产成本低，产率高，适合大规模生产，储存、生产过程安全的方法是完全必要的。
【发明内容】
[0003]本发明为了弥补现有技术的缺陷，提供了一种能够应用于实验室及工业化合成的6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸的合成方法。
[0004]本发明是通过如下技术方案实现的:
一种6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤:
(I)以2-氨基-5-氟吡啶和N，N- 二甲基甲酰胺二甲基缩醛为原料，在4(T10(TC反应2 8小时制得N, N- 二甲基-N’ -2- (5-氣-吡唳)基-甲脉中间体，该中间体不需提纯，在喊a作用下，在溶剂a中与溴乙酸乙酯在10(Tl60 °C反应2~8小时生成6_氟咪唑并[1，2_a]吡啶3-甲酸乙酯，经乙酸乙酯萃取、水洗涤、无水硫酸钠干燥、旋转蒸发浓缩后得6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶3-甲酸乙酯粗产品，经重结晶得纯品；
(2)在碱b作用下，6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶3-甲酸乙酯在溶剂b中于10-90 °〇水解反应1~5小时，经盐酸中和，过滤、水洗、烘干直接得6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶3-甲酸纯品。
[0005]所述步骤(1)中，反应物投料量为:2_氨基-5-氟吡啶:N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛=1:3，以上为摩尔比。
[0006]所述步骤(1)中，溶剂a为二氧六环，甲苯，N，N- 二甲基甲酰胺(DMF )，N，N- 二甲基甲酰胺而甲缩醛中的一种。
[0007]所述步骤(1)中，碱a为碳酸氢钾，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸钠中的一种。
[0008]所述步骤(1)中，重结晶溶液为正己烷与乙酸乙酯混合溶液，正己烷:乙酸乙酯=6:1,以上为体积比。
[0009]所述步骤(2)中，较优反应温度为20°C、40°C、60°C和80°C。
[0010]所述步骤(2)中，溶剂b是指甲醇、乙醇和水中的一种。
[0011]所述步骤(2)中，碱b是指氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种。
[0012]本发明的有益效果是:本发明的原料易得、价格合理，没有使用重金属和腐蚀性气体，反应温和，普通的耐腐蚀设备即可生产，另外本发明反应条件适中，反应易于控制，后处理简单，产品纯度高，易于推广。【具体实施方式】
[0013]实施例1:
【权利要求】
1.一种6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤: (1)以2-氨基-5-氟吡啶和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛为原料，在4(TlO(rC反应2 8小时制得N, N-二甲基-N’_2_ (5_氣-吡唳)基-甲脉中间体，该中间体不需提纯，在喊a作用下，在溶剂a中与溴乙酸乙酯在10(Tl60 °C反应2~8小时生成6_氟咪唑并[1，2_a]吡啶3-甲酸乙酯，经乙酸乙酯萃取、水洗涤、无水硫酸钠干燥、旋转蒸发浓缩后得6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶3-甲酸乙酯粗产品，经重结晶得纯品； (2)在碱b作用下，6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶3-甲酸乙酯在溶剂b中于10-90°〇水解反应I飞小时，经盐酸中和，过滤、水洗、烘干直接得6-氟咪唑并[l，2-a]吡啶3-甲酸纯品O
2.根据权利要求1所述的6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸的合成方法，其特征在于:所述步骤(1)中，反应物投料量为:2_氨基-5-氟吡啶:N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛=1:3，以上为摩尔比。
3.根据权利要求1所述的6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸的合成方法，其特征在于:所述步骤(1)中，溶剂a为二氧六环，甲苯，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，N，N-二甲基甲酰胺而甲缩醛中的一种。
4.根据权利要求1所述的6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸的合成方法，其特征在于:所述步骤(1)中，碱a为碳酸氢钾，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸钠中的一种。
5.根据权利要求1所述的6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸的合成方法，其特征在于:所述步骤(1)中，重结晶溶液为正己烷与乙酸乙酯混合溶液，正己烷:乙酸乙酯=6:1，以上为体积比。
6.根据权利要求1所述的6`-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸的合成方法，其特征在于:所述步骤(2)中，较优反应温度为20°C、40°C、60°C和80°C。
7.根据权利要求1所述的6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸的合成方法，其特征在于:所述步骤(2 )中，溶剂b是指甲醇、乙醇和水中的一种。
8.根据权利要求1所述的6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸的合成方法，其特征在于:所述步骤(2)中，碱b是指氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种。
【文档编号】C07D471/04GK103864786SQ201410091740
【公开日】2014年6月18日 申请日期:2014年3月13日 优先权日:2014年3月13日
【发明者】樊红莉, 李鑫, 来新胜, 曹惊涛 申请人:定陶县友帮化工有限公司