一种4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶的合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶的合成方法，本发明以价格便宜且容易获得的2-氟乙酸乙酯为初始原料，与丙酰氯在碱性条件下，于溶剂中进行反应，先合成中间产物2-氟代丙酰乙酸乙酯；然后2-氟代丙酰乙酸乙酯与醋酸甲脒和碱在溶剂中环合得到环合产物，环合产物再与氯代试剂氯代得到氯代产物，最后加入溴代试剂，在引发剂引发下溴代就得到了产品4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶，本发明具有工艺简单、原料易得、收率高、安全环保、易于工业化的优点。
【专利说明】—种4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶的合成方法【技术领域】
[0001]本发明涉及化学药物合成领域，更具体地说，涉及一种伏立康唑中间体4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧唳的合成方法。
【背景技术】
[0002]伏立康唑是氟康唑衍生物，是一种新的广谱三唑类抗真菌药，其通过抑制真菌中由细胞色素P450介导的14α-留醇去甲基化，从而抑制麦角留醇的生物合成。该药是美国辉瑞公司研发，并于2002年在美国首先上市。临床上主要用于治疗急性或慢性深部真菌感染，如曲霉、隐球菌及念珠菌等引起的全身深部真菌感染性疾病的治疗。伏立康唑可以用于人类和动物的治疗，其能有效地治疗多种细菌引起的感染，也可以用于材料的防腐。4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶结构如I，是合成伏立康唑化合物的重要中间体。
[0003]
【权利要求】
1.一种4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶的合成方法，其特征在于包括以下步骤: (a)将三乙胺、2-氟乙酸乙酯、丙酰氯和碱按质量比1:10~20:15~35:5~20在溶剂中进行反应，所述溶剂与三乙胺的体积质量比为90~200ml/g，反应温度为15~30°C，反应时间为10~16h，反应结束后回收溶剂并萃取、干燥、精馏得到2-氟代丙酰乙酸乙酯； (b)将步骤(a)制得的2-氟代丙酰乙酸乙酯与醋酸甲脒和碱按质量比1:0.5~1:0.4~0.8在溶剂中进行环合反应，所述溶剂与醋酸甲脒的体积质量比为5~8.5ml/g，反应温度为15~30°C，反应时间为10~20h，反应结束后冷却、调节pH值为5~7后，加热过滤，蒸馏得到环合产物； (c)将步骤(b)得到的环合产物与氯代试剂进行氯代反应，所述氯代试剂与步骤(a)中加入的2-氟乙酸乙酯的质量比为1:2.5~4.5，反应温度为60~90°C，反应时间为I~3h，反应结束后，精馏得到氯代产物； Cd)将步骤(c)得到的氯代产物与溴代试剂和引发剂按质量比1:1.1~1.6:0.03~0.07，在溶剂中进行反应，所述溶剂与氯代产物的体积质量比为5~20ml/g，反应温度为50~70°C，反应时间为10~15h，反应结束后分液、萃取得到有机层，将有机层洗涤、干燥、蒸懼得到广品4-(1-溴代乙基)_5_氟-6-氯嘧唳。
2.根据权利要求1所述的4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶的合成方法，其特征在于步骤(a)中所述的溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚中的一种。
3.根据权利要求1 所述的4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶的合成方法，其特征在于步骤(a)中所述的碱为乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠中的一种。
4.根据权利要求1所述的4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶的合成方法，其特征在于步骤(b)中所述的碱为甲醇钠、乙醇钠、氢化钠中的一种。
5.根据权利要求1所述的4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶的合成方法，其特征在于步骤(b)中所述的溶剂为甲醇或乙醇。
6.根据权利要求1所述的4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶的合成方法，其特征在于步骤(C)中所述的氯代试剂为三氯氧磷、氯化亚砜、五氯化磷、草酰氯中的一种。
7.根据权利要求1所述的4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶的合成方法，其特征在于步骤(d)中所述的溴代试剂为N-溴代丁二酰亚胺。
8.根据权利要求1所述的4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶的合成方法，其特征在于步骤(d)中所述的引发剂为偶氮二异丁腈。
9.根据权利要求1所述的4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶的合成方法，其特征在于步骤(d)中所述的溶剂为二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳中的一种。
【文档编号】C07D239/30GK103896855SQ201410097617
【公开日】2014年7月2日 申请日期:2014年3月17日 优先权日:2014年3月17日
【发明者】杨建荣, 葛承胜, 李建 申请人:巨化集团技术中心