一种卡非佐米的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种卡非佐米的制备方法，该方法中利用HATU作为缩合剂进行缩合，包括多个步骤，本发明方法反应时间短，投料简单，不需要氮气保护，适当控制投料温度即可，不需要严格控制温度，HATU的副产物更易被洗涤除去，大大缩短了制备时间，提高了工作效率，适合工业生产。
【专利说明】一种卡非佐米的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化合物制备【技术领域】，具体涉及一种卡非佐米的制备方法。
【背景技术】
[0002] 2012年7月20日，美国食品与药物管理局（FDA)批准了卡非佐米（carfilzomib) 用于治疗之前接受至少2种药物(包括硼替佐米和免疫调节剂治疗）的多发性骨髓瘤（MM) 患者。Carfilzomib经静脉给药，一项纳入266例患者的研究评估了该药的安全性和有效性， 这些患者之前至少接受过2种治疗方法(包括硼替佐米和沙利度胺)。评估治疗后患者的肿 瘤完全或部分消失情况(整体有效率)。结果显示，患者的整体有效率为23%，中位缓解时间 为7. 8个月。
[0003] 在现已公布的卡非佐米的制备方法中，卡非佐米缩合所用缩合剂均为PyBOP和 Η0ΒΤ，但是PyBOP和Η0ΒΤ存在着反应时间长，投料复杂，需要氮气保护和对控温要求高，副 产物难以除去的问题。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于提供一种卡非佐米的制备方法。
[0005] 为实现上述目的，本发明采用如下技术方案： 一种卡非佐米的制备方法，制备过程中所用缩合剂为HATU。
[0006] 具体的，所述的卡非佐米的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： (1) 以化合物A、化合物B和N，N-二异丙基乙胺为原料、以HATU为缩合剂制备化合物 C，其中反应时间为0. 4-lh ;然后以化合物C和三氟乙酸为原料制备得化合物D ; (2) 以化合物D、化合物E和N，N-二异丙基乙胺为原料、以HATU为缩合剂制备化合物 C制备化合物F，其中反应时间为0. 4-lh ;然后以化合物F和三氟乙酸为原料制备得化合物 G； (3) 以化合物H、化合物G和N，N-二异丙基乙胺为原料、以HATU为缩合剂制备化合物 C制备化合物I，其中反应时间为0. 4-lh ; (4) 将化合物I溶于乙酸乙酯和甲醇混合液中，然后加入钯碳，置换氢气后，制备得化 合物J; (5) 以化合物J、化合物K和N，N-二异丙基乙胺为原料、以HATU为缩合剂制备化合物 C制备卡非佐米，其中反应时间为0. 4-lh。
[0007] 较好的，一种卡非佐米的制备方法，包括以下步骤： (1)将化合物A、HATU和N，N-二异丙基乙胺溶于二氯甲烷中，然后加入化合物B的二 氯甲烷溶液，搅拌〇. 4-lh，得反应液，将反应液加入过量的柠檬酸水溶液中，加入二氯甲烷 萃取，分液得有机相，有机相分别用饱和碳酸钠和饱和食盐洗涤涤后，经后处理的固体化合 物C ;将化合物C溶于二氯甲烷中，冰水浴下加入化合物C物质的量的25-35倍的三氟乙 酸，然后撤去冰水浴，升温至20-30°C，搅拌3-5h，接着浓缩除去三氟乙酸，在加入饱和碳酸 钠至pH为8-10,经乙酸乙酯萃取、饱和食盐水洗涤、过滤、干燥得化合物D ; (2) 向化合物D的二氯甲烷溶液中加入化合物E和HATU，然后加入N，N-二异丙基乙 胺，搅拌〇. 4-lh，得反应体系，向反应体系中加入过量的柠檬酸水溶液中，加入二氯甲烷萃 取，分液得有机相，有机相分别用饱和碳酸钠和饱和食盐洗涤涤后，经后处理的固体化合物 F ;将化合物F溶于二氯甲烷中，冰水浴下加入三氟乙酸，然后撤去冰水浴，升温至20-30°C， 反应结束后经后处理得化合物G ; (3) 将化合物H、HATU和N，N-二异丙基乙胺溶于二氯甲烷中，然后加入化合物G的二 氯甲烷溶液，搅拌〇. 4-lh，得反应液，将反应液加入过量的柠檬酸水溶液中，加入二氯甲烷 萃取，分液得有机相，有机相分别用饱和碳酸钠和饱和食盐洗涤涤后，经后处理的固体化合 物I，接着用正己烷和乙酸乙酯体积比为5 : 1的混合液打浆得化合物I纯品； (4) 将化合物I溶于乙酸乙酯和甲醇混合液中，然后加入钯碳，置换氢气后，20-30°C、 0. 1-0. 3Mpa下反应10-14h，接着用硅藻土过滤、干燥后的固体，再用正己烷和乙酸乙酯摩 尔比为4 : 1的混合物打浆纯化得化合物J ; (5) 将化合物J、HATU和N，N-二异丙基乙胺溶于二氯甲烷中，然后加入化合物K的二 氯甲烷溶液，搅拌〇. 4-lh，得反应液，将反应液加入过量的柠檬酸水溶液中，加入二氯甲烷 萃取，分液得有机相，有机相分别用饱和碳酸钠和饱和食盐洗涤涤后，经后处理得粗产品， 接着用正己烷和乙酸乙酯体积比为5 : 1的混合物打浆纯化得目标产物卡非佐米；具体合 成路线如下所示：
【权利要求】
1. 一种卡非佐米的制备方法，其特征在于：制备过程中所用缩合剂为HATU。
2. 如权利要求1所述的卡非佐米的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： (1) 以化合物A、化合物B和N，N-二异丙基乙胺为原料、以HATU为缩合剂制备化合物 C，其中反应时间为0. 4-lh ;然后以化合物C和三氟乙酸为原料制备得化合物D ; (2) 以化合物D、化合物E和N，N-二异丙基乙胺为原料、以HATU为缩合剂制备化合物 F，其中反应时间为0. 4-lh ;然后以化合物F和三氟乙酸为原料制备得化合物G ; (3) 以化合物H、化合物G和N，N-二异丙基乙胺为原料、以HATU为缩合剂制备化合物 I，其中反应时间为〇. 4-lh ; (4) 将化合物I溶于乙酸乙酯和甲醇混合液中，然后加入钯碳，置换氢气后，制备得化 合物J; (5) 以化合物J、化合物K和N，N-二异丙基乙胺为原料、以HATU为缩合剂制备卡非佐 米，其中反应时间为〇. 4-lh。
3. 如权利要求2所述的卡非佐米的制备方法，其特征在于，具体步骤如下： (1) 将化合物A、HATU和N，N-二异丙基乙胺溶于二氯甲烷中，然后加入化合物B的 二氯甲烷溶液，搅拌0. 4-lh，得反应液，将反应液加入到过量的柠檬酸水溶液中，加入二氯 甲烷萃取，分液得有机相，有机相分别用饱和碳酸钠和饱和食盐洗涤涤后，经后处理的固 体化合物C ;将化合物C溶于二氯甲烷中，冰水浴下加入三氟乙酸，然后撤去冰水浴，升温 至20-30°C，搅拌3-5h，接着除去三氟乙酸，再加入饱和碳酸钠至pH为8-10,经乙酸乙酯 萃取、饱和食盐水洗涤，后处理得化合物D ;其中，所述HATU的用量为化合物A物质的量的 1. 1-1. 5倍，N，N-二异丙基乙胺用量为化合物A物质的量的2-5倍； (2) 向化合物D的二氯甲烷溶液中加入化合物E和HATU，然后加入N，N-二异丙基乙胺， 搅拌0. 4-lh，得反应体系，向反应体系中加入过量的柠檬酸水溶液中，加入二氯甲烷萃取， 分液得有机相，有机相分别用饱和碳酸钠和饱和食盐洗涤涤后，经后处理的固体化合物F ; 将化合物F溶于二氯甲烷中，冰水浴下加入三氟乙酸，然后撤去冰水浴，升温至20-30°C，反 应结束后经后处理得化合物G ;其中，所述HATU的用量为化合物D物质的量的1. 1-1. 5倍， N，N-二异丙基乙胺用量为化合物D物质的量的2-5倍； (3) 将化合物H、HATU和N，N-二异丙基乙胺溶于二氯甲烷中，然后加入化合物G的二 氯甲烷溶液，搅拌〇. 4-lh，得反应液，向反应液中加入过量的柠檬酸水溶液中，加入二氯甲 烷萃取，分液得有机相，有机相分别用饱和碳酸钠和饱和食盐洗涤涤后，经后处理的固体化 合物I，接着用正己烷和乙酸乙酯体积比为5 : 1的混合液打浆得化合物I纯品；其中，所 述HATU的用量为化合物Η物质的量的1. 1-1. 5倍，N，N-二异丙基乙胺用量为化合物Η物 质的量的2-5倍； (4) 将化合物I溶于乙酸乙酯和甲醇混合液中，然后加入钯碳，置换氢气后，20-30°C、 0. 1-0. 3Mpa下反应10-14h，接着用硅藻土过滤、干燥后的固体，再用正己烷和乙酸乙酯摩 尔比为4 : 1的混合物打浆纯化得化合物J ; (5) 将化合物J、HATU和N，N-二异丙基乙胺溶于二氯甲烷中，然后加入化合物K的二 氯甲烷溶液，搅拌〇. 4-lh，得反应液，将反应液加入过量的柠檬酸水溶液中，加入二氯甲烷 萃取，分液得有机相，有机相分别用饱和碳酸钠和饱和食盐洗涤涤后，经后处理得粗产品， 接着用正己烷和乙酸乙酯体积比为5 : 1的混合物打浆纯化得卡非佐米；其中，所述HATU 的用量为化合物J物质的量的1. 1-1. 5倍，N，N-二异丙基乙胺用量为化合物J物质的量的 2-5 倍； 具体合成路线如下所示：
4. 如权利要求2或3所述的卡非佐米的制备方法，其特征在于：化合物A通过以下步 骤制得：向L-亮氨酸的四氢呋喃溶液中加入氢氧化钠溶液，然后加入Boc酸酐，20-30°C下 反应20-24h，接着冰水浴下加酸至pH为0-2,用乙酸乙酯萃取得有机相，饱和食盐水洗涤有 机相，再经后处理即得；所述氢氧化钠用量为L-亮氨酸物质的量的2. 0-3. 0倍，Boc酸酐 的用量为L-亮氨酸物质的量的1. 0-1. 5倍。
5. 如权利要求2或3所述的卡非佐米的制备方法，其特征在于：化合物B通过以下步 骤制得：将L-苯丙氨酸、苄醇、对甲苯磺酸、甲苯依次投入容器中，加热回流，回流结束后 20-30°C下浓缩至有固体析出，向固体中加入乙酸乙酯得悬浮液，接着加入石油醚使产品析 出，过滤，重复该过程，至产品中苄醇无法检出，所得产品加水和乙酸乙酯溶解、加碱调pH 为碱性，再经后处理即得；所述苄醇用量为L-苯丙氨酸物质的量的4. 0-6. 0倍，对甲苯磺酸 用量为L-苯丙氨酸物质的量的1-1. 5倍。
6. 如权利要求2或3所述的卡非佐米的制备方法，其特征在于：化合物E通过以下步 骤制得：将苯丁胺酸，氢氧化钠、水加入容器中，冰水浴下加入二碳酸二叔丁酯，加柠檬酸调 pH至酸性，接着用乙酸乙酯萃取、除去溶剂即得；所述氢氧化钠用量为苯丁胺酸物质的量 的1. 5-2. 5倍，二碳酸二叔丁酯用量为苯丁胺酸物质的量的1-1. 5倍。
7. 如权利要求2或3所述的卡非佐米的制备方法，其特征在于：化合物Η通过以下步 骤制得：将吗啉、乙腈和碳酸钾加入容器中，搅拌l〇_3〇min后，加入氯乙酸乙酯，加热回流 至反应结束，经后处理得中间产物，然后将中间产物和浓盐酸加入容器中，加热回流至反 应结束，然后20-30°C下旋干溶剂，然后加入甲醇溶解后用乙酸乙酯洗出固体、过滤即得； 所述吗啉用量为氯乙酸乙酯物质的量的1-1. 5倍，碳酸钾用量为氯乙酸乙酯物质的量的 1. 5-2. 5倍，浓盐酸用量为中间产物物质的量的8-12倍。
8. 如权利要求2或3所述的卡非佐米的制备方法，其特征在于：化合物K通过以下步骤 制得：向化合物A的二氯甲烷溶液中加入N，0-二甲基羟胺盐酸盐、HATU和N，N-二异丙基 乙胺，然后搅拌〇. 4-lh得反应体系，将反应体系加入到过量的柠檬酸水溶液中，再加入二 氯甲烷萃取，分液得有机相，有机相分别用饱和碳酸钠和饱和食盐洗涤涤后得粗品，然后用 200-300目硅胶柱分离纯化得中间产物1 ;在-15-5°C、氮气环境下向中间产物1的四氢呋 喃溶液中加入格氏试剂，冰水浴下搅拌l〇-14h，然后加入过量的饱和氯化铵水溶液中，经乙 酸乙酯萃取、饱和食盐水洗涤、过滤、干燥后再用200-300目硅胶柱层析得中间产物2 ;将中 间产物2和苯甲腈溶于乙醇中，冰水浴下加入碳酸钾和双氧水，0-4°C下反应36-48h，然后 加入水和乙酸乙酯淬灭，再用乙酸乙酯萃取、饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和食盐水洗涤后、 过滤、干燥，经200-300目硅胶柱层析得中间产物3 ;冰水浴下向中间产物3的二氯甲烷溶 液加入中间产物3物质的量的5-10倍的三氟乙酸，20-30°C下搅拌0. 4-0. 9h，然后加入饱 和碳酸氢钠水溶液，再经乙酸乙酯萃取、饱和食盐水洗涤、干燥除水、过滤留滤液、滤液旋干 即得；其中N，0-二甲基羟胺盐酸盐的用量为化合物A物质的量的1-1. 5倍，HATU的用量为 化合物A物质的量的1-1. 5倍，N，N-二异丙基乙胺用量为化合物A物质的量的2-5倍；格 氏试剂的用量为中间产物1的物质的量的10-15倍；双氧水的用量为中间产物2物质的量 的8-10倍，苯甲腈的用量为中间产物2物质的量的0. 3-0. 7倍，碳酸钾的用量为中间产物 2物质的量的1-1. 5倍。
9. 如权利要求2或3所述的卡非佐米的制备方法，其特征在于：化合物K的制备中所 用格氏试剂通过以下步骤制得：20-30°C下将镁条、四氢呋喃和碘加入容器中，用氮气置换 后，30-40°C搅拌10_20min，加入2-溴丙烯总质量10-30%的2-溴丙烯，搅拌30-60min后加 入剩余的2-溴丙烯，40-50°C下保温l_2h即得；其中，2-溴丙烯总质量和镁条的摩尔比为 1 : 1-1.5。
10. 如权利要求3或6或8所述的卡非佐米的制备方法，其特征在于：所述柠檬水溶液 的质量浓度为10%。
【文档编号】C07K7/06GK104086624SQ201410107408
【公开日】2014年10月8日 申请日期:2014年3月21日 优先权日:2014年3月21日
【发明者】叶乾堂, 叶福林, 范建华, 陈俊飞 申请人:河南海汇药物研究有限公司