一种丁溴东莨菪碱的简单合成方法
【专利摘要】本发明属于有机合成【技术领域】，具体涉及一种丁溴东莨菪碱的简单合成方法。步骤如下：将东莨菪碱溶于四氢呋喃中，加入溴代正丁烷，加热回流反应；反应完毕，冰浴冷却，除去上层液体，得丁溴东莨菪碱粗品，将粗品用甲醇重结晶两次，即得丁溴东莨菪碱，总收率在60%以上。本方法将以四氢呋喃作为反应介质，提高了反应温度，缩短了反应周期，反应完毕后，四氢呋喃可以重复利用，降低了生产成本，减少了环境污染。
【专利说明】一种丁溴东莨菪碱的简单合成方法
【技术领域】
[0001]本发明属于有机合成【技术领域】，具体涉及一种丁溴东莨菪碱的简单合成方法。
【背景技术】
[0002]丁溴东莨菪碱化学名为:溴化6 β，7 β -环氧-3 α -羟基_8_ 丁基-1 α H，5 α H-托烷(一)-托品酸酯。其首先由德国于1950年合成，此后对其药理、临床和体内代谢进行了较深入的研究。该药物对平滑肌解痉作用与阿托品相似，而其对心脏、扩瞳、中枢神经的副作用则比阿托品小得多。在临床上主要用于治疗休克病人的血管平滑肌痉挛、胆肾绞痛、胃肠痉挛性疼痛等。
[0003]文献报道的丁溴东莨菪碱的合成方法主要有以下几种:
一种以四氢呋喃为反应介质，东莨菪碱和溴代正丁烷65°C回流反应120h，制得丁溴东莨菪碱，收率为65% ;另一种将东莨菪碱和溴代正丁烷于85°C反应40h，收率55%.目前国内丁溴东莨菪碱的合成主要用乙腈为反应介质，但其反应周期长，收率偏低;第
二种方法将溴代正丁烷用于反应介质，其沸点较乙腈高，毒性较大，给环境和安全带来较大的压力。
【发明内容】
[0004]本发明的 目的在于克服现有技术的上述缺点，提供一种收率较高，生产周期短，对环境和安全威胁较小的丁溴东莨菪碱的合成方法。
[0005]具体的，一种丁溴东莨菪碱的合成工艺，其包括以下步骤:(1) 丁溴东菪碱在四氢呋喃中和溴代正丁烷加热回流反应。将东莨菪碱溶于四氢呋喃中，加入溴代正丁烷，加热回流反应，反应完毕，冰浴冷却，除去上层液体，得丁溴东莨菪碱粗品。在上述制备方法中东莨菪碱和溴代正丁烷比例为Ig:0.25、.5ml，东莨菪碱和四氢呋喃的比例为Ig:0.5~lml，反应温度为75~85°C，反应时间为2(T50h，最适宜的东莨菪碱和溴代正丁烷以及四氢呋喃比例为Ig:0.3ml:0.6ml，但应温度为80°C，反应时间为35h。(2) 丁溴东莨菪碱粗品的精制。将第一步所得下层固体用甲醇重结晶两次，既得丁溴东莨菪碱。在上述制备方法中重结晶甲醇用量为丁溴东莨菪碱粗品重量的3飞倍。
【具体实施方式】
[0006]实施例1:(1) 丁溴东菪碱在四氢呋喃中和溴代正丁烷加热回流反应。将8.6g东莨菪碱溶于4ml四氢呋喃中，加入1.8ml溴代正丁烷，80°C加热回流反应35h，反应完毕，冰浴冷却，除去上层液体，得丁溴东莨菪碱粗品8.5g。(2)丁溴东莨菪碱粗品的精制。将第一步所得8.5g粗品用25ml甲醇重结晶两次，既得丁溴东莨菪碱7.9g。
[0007]实施例2: (I)丁溴东菪碱在四氢呋喃中和溴代正丁烷加热回流反应。将IOg东莨菪碱溶于6ml四氢呋喃中，加入3ml溴代正丁烷，80°C加热回流反应35h，反应完毕，冰浴冷却，除去上层液体，得丁溴东莨菪碱粗品9.Sg。(2)丁溴东莨菪碱粗品的精制。将第一步所得9.Sg粗品用30ml甲醇重结晶两次，既得丁溴东莨菪碱9.6g。
[0008]实施例3: (1)丁溴东菪碱在四氢呋喃中和溴代正丁烷加热回流反应。将20g东莨菪碱溶于12ml四氢呋喃中，加入6ml溴代正丁烧，80°C加热回流反应35h，反应完毕，冰浴冷却，除去上层液体，得丁溴东莨菪碱粗品20g。(2) 丁溴东莨菪碱粗品的精制。将第一步所得20g粗品用60ml甲醇重结晶两次，既得丁溴东莨菪碱18g。
【权利要求】
1.一种丁溴东莨菪碱的合成工艺，其特征是将东莨菪碱溶于四氢呋喃中，加入溴代正丁烷，加热回流反应；反应完毕，冰浴冷却，除去上层液体，得丁溴东莨菪碱粗品；将丁溴东莨菪碱粗品用甲醇重结晶两次，即得丁溴东莨菪碱。
2.根据权利要求1所述的一种丁溴东莨菪碱的合成工艺，其特征是东莨菪碱和溴代正丁烷比例为Ig:0.25~0.5ml ;东莨菪碱和四氢呋喃的比例为Ig:0.5~lml。
3.根据权利要求1所述的一种丁溴东莨菪碱的合成工艺，其特征是反应温度为75~85 °C，反应时间为20~50h。
4.根据权利要求1所述的一种丁溴东莨菪碱的合成工艺，其特征是反应完毕后用冰浴冷却，其温度为(T5°C。
5.根据权利要求1所述的一种丁溴东莨菪碱的合成工艺，其特征是重结晶甲醇用量为丁溴东莨菪碱粗品重量的3~5 倍。
【文档编号】C07D451/10GK103864777SQ201410116091
【公开日】2014年6月18日 申请日期:2014年3月27日 优先权日:2014年3月27日
【发明者】彭学东, 张梅, 赵金召, 陈晓龙 申请人:张家港威胜生物医药有限公司