一种16-(2’-羟基-4’-甲基-5’-乙酰氧基)戊酰氧基醋酸孕甾酮醇化合物、合成方法及其用途
【专利摘要】本发明涉及一种16-(2’-羟基-4’-甲基-5’-乙酰氧基)戊酰氧基醋酸孕甾酮醇化合物、合成方法及其用途。它们以伪甾体皂甙元为原料在金属催化剂的催化下，双氧水氧化反应得到。并且通过此类化合物可以方便地合成工业上广泛应用的16-脱氢孕甾酮醇乙酸酯化合物。整个合成方法原料价廉易得，反应条件温和，操作步骤简短，总收率高。本发明从根本上提高了甾体皂甙元的利用度，并且解决了原有生产技术中存在的金属铬化合物的环境污染问题，更利于工业化生产。
【专利说明】—种16-(2’ -羟基-4’ -甲基-5’ -乙酰氧基)戊酰氧基醋酸孕留酮醇化合物、合成方法及其用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种16-(2’ -羟基-4’ -甲基-5’ -乙酰氧基)戊酰氧基醋酸孕甾酮醇化合物、合成方法及其用途。它们从伪留体皂甙元的金属催化剂催化的双氧水氧化反应得到。通过此类化合物可以方便地合成工业上广泛应用的16-脱氢孕留酮醇乙酸酯化合物。整个合成方法原料价廉易得，反应条件温和，操作步骤简短，总收率高。
技术背景
[0002]16-脱氢孕留酮醇乙酸酯化合物及其类似物是留体激素类药物的重要合成中间体，它们的年生产量在两千吨左右。
[0003]目前生产的16-脱氢孕甾酮醇乙酸酯技术仍旧采用为美国化学家Marker在上世纪四十年代发明的甾体皂甙元降解方法(Marker:J.Am.Chem.Soc.1940,623350 ;1941，63774 ; 1947，692167)。即在乙酸酐和乙酸中，加压，高温(200°C以上)裂解留体皂甙元成为相应的假留体皂甙元，再经铬酐氧化和消除反应给出相应的16-脱氢孕留酮醇乙酸酯化合物。此技术虽然经过多次改良，但始终使用铬酐作为氧化降解过程中的氧化剂，从而使生产过程中的环境污染问题和原料浪费问题并未得到真正解决。针对这些问题，田伟生等人从1991年以来开展了对留体皂甙元资源合理利用的系统性研究。研究发现:在金属催化剂和酸的存在下，用双氧水代替铬酐可以制造16-脱氢孕留酮醇乙酸酯化合物及其类似物(中国专利 96116304.6,00127974.2，01113196.9,03141641.1)。此研究解决了铬酐的环境问题，但是在放大规模试验中发现存在一些如反应收率不稳定、反应过程不易控制等缺点。本发明是田伟生等人之前发明的延续，本发明进一步针对放大规模试验中发现的问题，采用了首先从假留体皂甙元高效合成16-(2’ -羟基-4’ -甲基-5’ -乙酰氧基)戊酰氧基醋酸孕留酮醇化合物，然后通过后者的消除反应以高收率给出16-脱氢孕留酮醇乙酸酯化合物。新方法反应过程容易控制，反应收率稳定，更加适合工业生产。
【发明内容】
[0004]本发明解决的技术方案是提供一类16_(2’ -羟基-4’ -甲基-5’ -乙酰氧基)戊酰氧基醋酸孕留酮醇化合物。
[0005]本发明解决的另一个技术方案是提供合成上述化合物的方法。
[0006]本发明还提供上述化合物的用途，可以用于合成一类16-脱氢孕留酮醇乙酸酯化合物。
[0007]本发明所述的化合物结构如下:
[0008]
【权利要求】
1.一种16-(2’ -羟基-4’ -甲基-5’ -乙酰氧基)戊酰氧基醋酸孕留酮醇化合物，其特征是具有如下结构式:
2.如权利要求1所述的16-(2’-羟基-4’ -甲基-5’ -乙酰氧基)戊酰氧基醋酸孕甾酮醇化合物，其特征是所述的化合物为当
3.一种如权利要求1所述的16-(2’ -羟基-4’ -甲基-5’ -乙酰氧基)戊酰氧基醋酸孕甾酮醇化合物的合成方法，其特征是通过如下步骤获得: 在有机溶剂中，化合物2与金属催化剂、双氧水在室温至回流温度下反应I~24小时，得到化合物I ;化合物2与金属催化剂、双氧水的摩尔比是1:0.0005~0.1:1~5 ;所述的有机溶剂为乙酸、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、丁酮、乙腈、四氢呋喃、甲基四氢呋喃或Cl~C5的单醇；所述的金属催化剂为钨酸酐、钨酸盐、钒酸、钒酸盐、乙酰丙酮钒、钥酸酐、钥酸盐、磷钥酸盐、杂多酸或杂多酸盐； 上述反应中，化合物1和2的结构为:
4.一种如权利要求1所述的16-(2’ -羟基-4’ -甲基-5’ -乙酰氧基)戊酰氧基醋酸孕甾酮醇化合物用于合成如下结构式的16-脱氢孕留酮醇乙酸酯化合物3:
5.如权利要求4所述的16-(2’-羟基-4’ -甲基-5’ -乙酰氧基)戊酰氧基醋酸孕甾酮醇化合物的用途，其特征是通过以下步骤16-脱氢孕留酮醇乙酸酯化合物:在无水有机溶剂中，化合物I与碱在室温至回流温度下反应I~15小时，得到化合物.3 ;化合物I与碱的摩尔比是1:0.5~3 ;所述的无水有机溶剂为无水环己烷、无水乙酸乙酯、无水四氢呋喃、无水甲基四氢呋喃、无水苯、无水甲苯或无水二甲苯；所述的碱为一价金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、1，8-二氮杂二环[5，4，O] 十一 -7-烯、吡啶、4-二甲氨基吡唆、联二吡唆、二甲基吡唆、三甲基吡唳或具有Cl~ClO烃基的伯胺、仲胺或叔胺；上述反应中，化合物I和3的结构为:
【文档编号】C07J7/00GK103864873SQ201410131436
【公开日】2014年6月18日 申请日期:2014年4月2日 优先权日:2014年4月2日
【发明者】田伟生, 汪昀, 田海龙 申请人:中国科学院上海有机化学研究所