沙格列汀关键中间体的制备方法
【专利摘要】本发明公开了沙格列汀关键中间体的制备方法，在非质子溶剂中，碱作用下将未纯化的化合物Ⅴ关环得到关键中间体Ⅵ，关键中间体Ⅵ听过萃取、洗涤、快速柱层析纯化得到，反应温度为-10°-100°，反应时间为1-10h，碱：化合物Ⅴ的质量比为0.5-5:1。其中，化合物Ⅴ为：；化合物Ⅵ为：；R1为甲基、乙基、叔丁基、(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基-环己基；R2为叔丁基、苄基，X为Cl、OMs、OTs。优点是：本发明中化合物Ⅴ不需要纯化，大大缩短了后处理时间，操作更加简单方便，比较容易实现大规模化生产，反应步骤少，收率高。
【专利说明】沙格列汀关键中间体的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种高效二肽基肽酶-4抑制剂沙格列汀关键中间体的合成方法，属于有机合成领域。
【背景技术】
[0002]沙格列汀(saxagliptin)百时美施贵宝公司和英国阿斯利康公司联合研发，并于2009年7月31日上市的一种高效二肽基肽酶_4(Dip印tidyl Peptidase 4，DPP_4)抑制剂，通过选择性抑制DPP-4,可以升高内源性胰高血糖素样肽-1 (Glucagon-like Peptide-1,GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽(Glucose-dependent InsulinotropicPeptide, GIP)水平,从而调节血糖。
[0003]进餐后GLP-1在肠道即时分泌，进而刺激胰腺产生葡萄糖依赖性胰岛素分泌，同时抑制胰高血糖素分泌，延迟胃排空。在生理状态下，DPP-4可快速降解GLP-1和GIP，使其失去活性，而服用DPP-4抑制剂可以使内源性GLP-1水平升高3~4倍，有效降低糖化血红蛋白(HbAlc)和餐后血糖，且不影响体重，没有明显的低血糖风险。多项沙格列汀临床研究相继发表，一致证实了其降低HbAlc、空腹血糖(FPG)、餐后血糖(PPG)水平及良好的耐受性和安全性作用。
[0004]沙格列汀(saxagliptin)化学名为:(IS,3S, 5S) _2_[ (2S) _2_氨基 _2_ (3_羟基三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-基)乙酰基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-腈，化学式如下:
【权利要求】
1.沙格列汀关键中间体的制备方法，其特征在于:在非质子溶剂中，碱作用下将未纯化的化合物V关环得到关键中间体VI，关键中间体VI听过萃取、洗涤、快速柱层析纯化得到，其中，反应温度为-10° -100。，反应时间为1-1Oh，碱:化合物V的质量比为0.5-5:1， 其中，化合物V为:
2.根据权利要求1所述的沙格列汀关键中间体的制备方法，其特征在于:在非质子有机溶剂，在碱作用下，化合物IV和酰氯反应得到化合物V，化合物V可以通过萃取、洗涤、浓缩方法得到，其中，反应温度为-20° -50°，反应时间T1为O < T1≤5h，酰氯:碱:化合物IV的质量比为1-10:1-10:1，
其中，化合物IV为:
3.根据权利要求2所述的沙格列汀关键中间体的制备方法，其特征在于:将未纯化的化合物III在碱作用下，加入二碳酸二叔丁酯或氯甲酸苄酯反应得化合物IV，化合物IV通过萃取、洗涤、快速柱层析纯化得到，其中，反应温度为20° -100°，反应时间为l_24h，化合物II1:碱:二碳酸二叔丁酯或氯甲酸苄酯的质量比为:1:1-50:1-10，化合物III为:
4.根据权利要求3所述的沙格列汀关键中间体的制备方法:，其特征在于:在非质子溶剂中，在有机碱条件下，将化合物I游离后加入化合物II，经烷基化反应后得到化合物III，反应时间T为O <Τ≤18h，反应温度为20° -100°，其中，溶剂:碱:化合物1:化合物II 的质量比为 10-50:1-10:1:1-10 ； 其中,化合物I为:
5.根据权利要求4所述的沙格列汀关键中间体的制备方法，其特征在于:在反应体系中加入溴乙酸乙酯、溴乙酸叔丁酯、溴乙酸薄荷酸酯中的一种或几种。
6.根据权利要求3所述的沙格列汀关键中间体的制备方法，其特征在于:在反应体系中加入氯甲酸苄酯、二碳酸二叔丁酯、二碳酸叔丁酯中的一种或几种。
7.根据权利要求2或4所述的沙格列汀关键中间体的制备方法，其特征在于:碱为三乙胺、DIPEA、DBU中的一种或多种。
8.根据权利要求3所述的沙格列汀关键中间体的制备方法，其特征在于:碱为饱和碳酸氢钠、碳酸钠或碳酸钾水溶液的一种或几种。
9.根据权 利要求1、2或4中任意一项所述的沙格列汀关键中间体的制备方法，其特征在于:所述非质子有机溶液为氯仿、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯中的一种或几种。
10.根据权利要求2所述的沙格列汀关键中间体的制备方法，其特征在于:酰氯为甲烷磺酰氯、对甲苯磺。
【文档编号】C07D209/52GK103910669SQ201410135145
【公开日】2014年7月9日 申请日期:2014年4月4日 优先权日:2014年4月4日
【发明者】彭少平, 庄银枪, 蔡振伟 申请人:苏州景泓生物技术有限公司