一种莫能菌素晶体或其钠盐的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种莫能菌素晶体或其钠盐的制备方法，该方法是将莫能菌素发酵液经预处理、脱色析出、有机溶媒溶解、结晶和淋洗后，直接干燥得到莫能菌素晶体或者加碱盐化、喷雾干燥得到莫能菌素钠盐。本发明摒弃了常规的结晶工艺，通过提取、结晶和合成工艺实现了提高莫能菌素收率、降低成本，提高其晶体和成品质量的制备方法，适用于工业化生产。
【专利说明】一种莫能菌素晶体或其钠盐的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于抗生素提取、合成【技术领域】，特别是涉及一种莫能菌素晶体或其钠盐的制备方法。
【背景技术】
[0002]莫能菌素是一种广谱、高效的聚醚类生物兽药。该产品具有高效、低毒、不易产生耐药性等特性，临床上主要用于细菌感染和作为饲料添加剂。作为饲料添加剂，具有提高饲料利用效率、促进动物增重，缩短饲养周期，属于欧盟允许、美、日批准使用的兽用药和饲料添加剂，在国际上有广阔的市场前景。
[0003]国内报道关于莫能菌素提取、合成的技术资料较少。莫能菌素晶体存在的主要问题是①晶体中含有部分杂质，导致晶体纯度不高晶形不完整，晶体粒度达到40um以上的不到30% ;③结晶过程中易出现晶体粘结现象；④莫能菌素钠盐存在溶解度不合格的现象！⑤提取收率不高，一般在80%左右。
【发明内容】
[0004]本发明的目的就在于克服上述现有技术的缺陷，提供一种有效提闻提取收率，提闻广品质量，实现稳定、闻效生广旲能菌素晶体及其盐的制备方法。
[0005]为实现上述 目的所采取的技术方案为:
一种莫能菌素晶体或其钠盐的制备方法，其特征是:将莫能菌素发酵液经预处理、脱色析出、有机溶媒溶解、结晶和淋洗后，直接干燥得到莫能菌素晶体或者加碱盐化、喷雾干燥得到莫能菌素钠盐，其中
所述预处理过程为:首先将莫能菌素发酵液升温至50~60°C，搅拌20~30min后用碱液调节pH至8.0~9.0,静置20~30min，继续用碱液调节pH至10.0~11.0,再次静置20~30min，最后将莫能菌素发酵液降温至20~30°C，板框过滤，所得滤液加水稀释至其体积的2~3倍；
所述脱色析出过程为:在40~50°C条件下，将脱色剂加入到经预处理所得的稀释液中，充分搅拌10~15min后再静置30~40min,过滤,所得滤液用酸调节pH至3.0~4.0,静置20~30min后进行固液分尚，收集固体；
所述结晶过程为:在溶解后的溶液中加入纯化水，后升温至45~50°C，搅拌，搅拌转速控制在40~60r/min ;回收有机溶媒，当回收量为初始加入量的95~97%时停止加热，降温至25~30°C，继续搅拌，转速控制在5~10r/min，时间为120~150min，搅拌结束，进行固液分离。
[0006]所述有机溶媒溶解中，溶解比例为:W莫能麵:V有机溶媒=1: 5~10 (kg/L)，其中有机溶媒为甲醇或乙醇或三氯乙烷。
[0007]所述淋洗是指采用纯化水淋洗莫能菌素I~2次，用量为V纯化水:Wjmmk =3~5 ； I (L/kg)。[0008]所述结晶过程中，碱液为15~20%氢氧化钠溶液或30~40%的氨水溶液。
[0009]所述脱色析出过程中，脱色剂为活性炭、硅藻土与氯化钾或氯化钠的混合物，其中，活性炭、硅藻土用量为滤液体积的0.1~0.3%，氯化钾或氯化钠的用量为滤液体积的
0.4~0.6% ;酸为盐酸或硫酸或磷酸，其浓度控制在30~40%。
[0010]所述结晶过程中，纯化水的加入量为有机溶媒体积的2~3倍，并且在100~150min内加入完毕；降温速率控制在4~8°C /h。
[0011]所述加碱盐化是指在淋洗后的莫能菌素晶体中加入纯化水，加入量为莫能菌素总重量的3~4倍，然后加入固体氢氧化钠，调节pH至8.5~9.5，得到其盐溶液。
[0012]所述喷雾干燥过程中，控制进风温度140~160°C，出风温度70~80°C。
[0013]本发明的技术优势:
I本发明可有效提闻旲能菌素的提取收率，其中提取收率达到85%以上，闻于国内同类水平。
[0014]2本发明可减少莫能菌素晶体中杂质的含量，结晶得到的晶体均匀、疏松；晶体粒度达到40um以上的超过了 70% ;莫能菌素钠盐澄清度溶解度符合兽药国家标准，有效提高其成品质量。
[0015]3本发明使用的有机溶媒可回收并再次利用，避免了环境污染问题。
[0016]4本发明生产成本低,有利于增强产品的国内外市场的竞争力。
[0017]5本发明工艺简单，省时省力。
【具体实施方式】
[0018]下面用实例予以说明本发明，应该理解的是，实例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。本发明的范围与核心内容依据权利要求书加以确定。
[0019]实施例1
莫能菌素发酵液IOm3,化学效价为34627u/ml。
[0020]莫能菌素发酵液升温至50°C，搅拌20min。用15%氢氧化钠调节pH至8.0，静置20min ;继续用碱液调节pH至10.0，再次静置20min。
[0021]发酵液温度降至20°C后进行板框过滤，得到滤液7.6m3，加水稀释至15.2m3。在40°C条件下，加入活性炭、硅藻土与氯化钾的混合物。其中，活性炭、硅藻土用量分别为15.2kg,氯化钾60.8kg。搅拌IOmin,静置30min,脱色结束后进行过滤,体积为15m3,化学效价为21815u/ml，收率为94.5%。
[0022]用30%的盐酸调节莫能菌素滤液pH至3.0，静置20min。莫能菌素析出，然后固液分离，得到莫能菌素固体361kg，收率为99.3%。
[0023]量取甲醇1810L，加入莫能菌素固体中。溶解后加入纯化水3650L，加入时间控制在lOOmin。升温至45°C，搅拌转速控制在40r/min。回收甲醇，回收量为初始加入量的95%，停止加热。降温至25°C，降温速率控制在4°C /h。继续搅拌，转速控制在5r/min，时间为120min。搅拌结束，进行固液分离，得到莫能菌素晶体347.3kg，结晶收率为96.2%。经检测，晶体粒度达到40um以上的比例为76%。
[0024]莫能菌素晶体经1100L纯化水淋洗I次，经干燥后得到其晶体。
[0025] 淋洗后的莫能菌素加入1100L纯化水，加入固体氢氧化钠，调节pH至8.5，经喷雾干燥得到其钠盐352.2kg，收率为98.2%。所述喷雾干燥过程中，控制进风温度140~160°C，出风温度70~80°C。
[0026]总提取收率88.6%。
[0027]实施例2
莫能菌素发酵液IOm3,化学效价为35931u/ml。
[0028]莫能菌素发酵液升温至52°C，搅拌23min。用30%氨水调节pH至8.2，静置22min ；继续用氨水调节PH至10.3，再次静置23min。
[0029]发酵液温度降至22°C后进行板框过滤，得到滤液7.5m3，加水稀释至16.5m3。在42°C条件下，加入活性炭、硅藻土与氯化钾的混合物。其中，活性炭、硅藻土用量分别为24.75kg,氯化钠74.2kg。搅拌I Imin,静置32min,脱色结束后进行过滤,体积为16.3m3,化学效价为20897u/ml，收率为94.8%。
[0030]用32%的磷酸调节莫能菌素滤液pH至3.2，静置23min。莫能菌素析出，然后固液分离，得到莫能菌素固体376.2kg，收率为99.4%。
[0031]量取氯仿2300L，加入莫能菌素固体。溶解后加入纯化水5100L，加入时间控制在IlOmin0升温至46°C，搅拌转速控制在45r/min。回收氯仿，回收量为初始加入量的95%，停止加热。降温至26°C，降温速率控制在5°C /h。继续搅拌，转速控制在6r/min，时间为130min。搅拌结束，进行固液分离，得到莫能菌素晶体370.9kg，结晶收率为96.8%。经检测，晶体粒度达到40um以上的 比例为79%。
[0032]莫能菌素晶体经1300L纯化水淋洗I次，经干燥后得到其晶体。
[0033]淋洗后的莫能菌素加入1250L纯化水，加入固体氢氧化钠，调节pH至8.7，经喷雾干燥得到其钠盐376.5kg，收率为98.3%。所述喷雾干燥过程中，控制进风温度140~160°C，出风温度70~80°C。
[0034]总提取收率89.7%。
[0035]实施例3
莫能菌素发酵液IOm3,化学效价为35054u/ml。
[0036]莫能菌素发酵液升温至55°C，搅拌25min。用35%氨水调节pH至8.5，静置25min ；继续用氨水调节PH至10.5，再次静置25min。
[0037]发酵液温度降至25°C后进行板框过滤，得到滤液7.5m3，加水稀释至18.Sm3。在45°C条件下，加入活性炭、硅藻土与氯化钾的混合物。其中，活性炭、硅藻土用量分别为37.6kg,氯化钠94kg。搅拌13min,静置35min,脱色结束后进行过滤,体积为18.7m3,化学效价为17846u/ml，收率为95.2%。
[0038]用35%的硫酸调节莫能菌素滤液pH至3.5,静置25min。莫能菌素析出，然后固液分离，得到莫能菌素固体368.9kg，收率为99.5%。
[0039]量取乙醇2600L，加入莫能菌素固体。溶解后加入纯化水6500L，加入时间控制在125min。升温至48°C，搅拌转速控制在50r/min。回收乙醇，回收量为初始加入量的96%，停止加热。降温至27°C，降温速率控制在6V /h。继续搅拌，转速控制在7r/min，时间为135min。搅拌结束，进行固液分离，得到莫能菌素晶体358.2kg，结晶收率为97.1%。经检测，晶体粒度达到40um以上的比例为84%。
[0040]莫能菌素晶体经1450L纯化水淋洗2次，经干燥后得到其晶体。[0041]淋洗后的莫能菌素加入1260L纯化水，加入固体氢氧化钠，调节pH至9.0，经喷雾干燥得到其钠盐364kg，收率为98.4%。所述喷雾干燥过程中，控制进风温度140~160°C，出风温度70~80°C。
[0042]总提取收率90.5%。
[0043]实施例4
莫能菌素发酵液10m3,化学效价为33748u/ml。
[0044]莫能菌素发酵液升温至57°C，搅拌27min。用17%的氢氧化钠调节pH至8.7，静置27min ;继续用碱液调节pH至10.8，再次静置27min。
[0045]发酵液温度降至27°C后进行板框过滤，得到滤液7.5m3，加水稀释至20.2m3。在48°C条件下，加入活性炭、硅藻土与氯化钾的混合物。其中，活性炭、硅藻土用量分别为50.5kg,氯化钠111kg。搅拌14min,静置37min,脱色结束后进行过滤,体积为20m3,化学效价为 16030u/ml，收率为 95.0%。
[0046]用38%的盐酸调节莫能菌素滤液pH至3.7,静置28min。莫能菌素析出，然后固液分离，得到莫能菌素固体354.1kg，收率为99.4%。
[0047]量取甲醇2840L，加入莫能菌素固体。溶解后加入纯化水7670L，加入时间控制在140mino升温至49°C，搅拌转速控 制在55r/min。回收甲醇，回收量为初始加入量的97%，停止加热。降温至28°C，降温速率控制在7°C /h。继续搅拌，转速控制在8r/min，时间为145min。搅拌结束，进行固液分离，得到莫能菌素晶体342.8kg，结晶收率为96.8%。经检测，晶体粒度达到40um以上的比例为81%。
[0048]莫能菌素晶体经1550L纯化水淋洗2次，经干燥后得到其晶体。
[0049]淋洗后的莫能菌素加入1270L纯化水，加入固体氢氧化钠，调节pH至9.3，经喷雾干燥得到其钠盐347.3kg，收率为98.1%。所述喷雾干燥过程中，控制进风温度140~160°C，出风温度70~80°C。
[0050]总提取收率89.7%。
[0051]实施例5
莫能菌素发酵液10m3,化学效价为34832u/ml。
[0052]莫能菌素发酵液升温至60°C,搅拌30min。用40%的氨水调节pH至9.0,静置30min ;继续用氨水调节pH至11.0,再次静置30min。
[0053]发酵液温度降至30°C后进行板框过滤，得到滤液7.5m3，加水稀释至22.5m3。在50°C条件下，加入活性炭、硅藻土与氯化钾的混合物。其中，活性炭、硅藻土用量分别为67.5kg,氯化钠135kg。搅拌15min,静置40min,脱色结束后进行过滤,体积为22.3m3,化学效价为14823u/ml，收率为94.9%。
[0054]用40%的硫酸调节莫能菌素滤液pH至4.0,静置30min。莫能菌素析出，然后固液分离，得到莫能菌素固体363.9kg，收率为99.1%。
[0055]量取乙醇3630L，加入莫能菌素固体。溶解后加入纯化水10800L，加入时间控制在150min。升温至50°C，搅拌转速控制在60r/min。回收乙醇，回收量为初始加入量的97%，停止加热。降温至30°C，降温速率控制在8°C /h。继续搅拌，转速控制在10r/min，时间为150min。搅拌结束，进行固液分离，得到莫能菌素晶体351.2kg，结晶收率为96.5%。经检测，晶体粒度达到40um以上的比例为80%。[0056]莫能菌素晶体经1750L纯化水淋洗2次，经干燥后得到其晶体。
[0057]淋洗后的莫能菌素加入1400L纯化水，加入固体氢氧化钠，调节pH至9.5，经喷雾干燥得到其钠盐355.4 kg，收率为98.0%。所述喷雾干燥过程中，控制进风温度140~160°C，出风温度70~80°C。
[0058]总提取收率88.9%。
【权利要求】
1.一种莫能菌素晶体或其钠盐的制备方法，其特征是:将莫能菌素发酵液经预处理、脱色析出、有机溶媒溶解、结晶和淋洗后，直接干燥得到莫能菌素晶体或者加碱盐化、喷雾干燥得到莫能菌素钠盐，其中 所述预处理过程为:首先将莫能菌素发酵液升温至50~60°C，搅拌20~30min后用碱液调节pH至8.0~9.0,静置20~30min，继续用碱液调节pH至10.0~11.0,再次静置20~30min，最后将莫能菌素发酵液降温至20~30°C，板框过滤，所得滤液加水稀释至其体积的2~3倍； 所述脱色析出过程为:在40~50°C条件下，将脱色剂加入到经预处理所得的稀释液中，充分搅拌10~15min后再静置30~40min,过滤,所得滤液用酸调节pH至3.0~4.0,静置20~30min后进行固液分尚，收集固体； 所述结晶过程为:在溶解后的溶液中加入纯化水，后升温至45~50°C，搅拌，搅拌转速控制在40~60r/min ;回收有机溶媒，当回收量为初始加入量的95~97%时停止加热，降温至25~30°C，继续搅拌，转速控制在5~10r/min，时间为120~150min，搅拌结束，进行固液分离。
2.按照权利要求1所述的莫能菌素晶体或其钠盐的制备方法，其特征在于所述有机溶媒溶解中，溶解比例为=W莫_素:Vwm=I: 5~10 (kg/L)，其中有机溶媒为甲醇或乙醇或三氯乙烷。
3.按照权利要求1所述的莫能菌素晶体或其钠盐的制备方法，其特征在于所述淋洗是指采用纯化水淋洗莫能菌素I~2次，用量为V.水:W莫能菌*=3~5: I (LAg)0
4.按照权利要求1所述的莫能菌素晶体或其钠盐的制备方法，其特征在于所述结晶过程中，碱液为15~20%氢氧化钠溶液或30~40%的氨水溶液。
5.按照权利要求1所述的莫能菌素晶体或其钠盐的制备方法，其特征在于所述脱色析出过程中，脱色剂为活性炭、硅藻土与氯化钾或氯化钠的混合物，其中，活性炭、硅藻土用量为滤液体积的0.1~0.3%，氯化钾或氯化钠的用量为滤液体积的0.4~0.6% ;酸为盐酸或硫酸或磷酸，其浓度控制在30~40%。
6.按照权利要求1所述的莫能菌素晶体或其钠盐的制备方法，其特征在于所述结晶过程中，纯化水的加入量为有机溶媒体积的2~3倍，并且在100~150min内加入完毕；降温速率控制在4~8°C /h。
7.按照权利要求1所述的莫能菌素晶体或其钠盐的制备方法，其特征在于所述加碱盐化是指在淋洗后的莫能菌素晶体中加入纯化水，加入量为莫能菌素总重量的3~4倍，然后加入固体氢氧化钠，调节pH至8.5~9.5，得到其盐溶液。
8.按照权利要求1所述的莫能菌素晶体或其钠盐的制备方法，其特征在于所述喷雾干燥过程中，控制进风温度140~160°C，出风温度70~80°C。
【文档编号】C07D493/10GK103923099SQ201410147466
【公开日】2014年7月16日 申请日期:2014年4月14日 优先权日:2014年4月14日
【发明者】任勇 申请人:宁夏泰瑞制药股份有限公司