多靶点抗肿瘤化合物及其制备方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种式I所示的多靶点抗肿瘤化合物或其药用盐，尤其涉及CDK4/CDK6、PI3K-AKT-mTOR和Hedgehog的多靶点抗肿瘤化合物，还提供其制备方法和在抗肿瘤药物中的应用。研究显示本发明化合物具有显著的抗肿瘤活性，其中X、R1、R2和R基团的定义与说明书中相同。
【专利说明】多靶点抗肿瘤化合物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001]本领域属于医药技术和有机合成领域，具体涉及一种多靶点抗肿瘤化合物或其药用盐及其制备方法和用途。
【背景技术】
[0002]肿瘤的发生与发展是一个多因素作用、多基因参与的复杂的生物学过程，本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增生。单一药物单一靶点的治疗方法往往存在着疗效不佳、毒副作用大和容易出现耐药性的问题。目前，临床治疗中经常采用多种不同作用机制的药物联合治疗，以克服上述的问题。根据这一临床经验，科学家已经设计并合成了许多具有多靶点作用机制的小分子药物，药理实验证明，这种思路是可行的。
[0003]Akt激酶，也被称为蛋白激酶B (PKB)，对细胞的存活、代谢、增殖和生长起着至关重要的作用。蛋白激酶B/Akt酶是一组丝氨酸/苏氨酸激酶，在多种人类肿瘤中过表达，被认为是作为癌症治疗的潜在靶点，表征最为充分的PI3K脂质产物是信号转导途径中PI3K下游的 57KD 的丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶 Akt (Hemmings, B.A.(1997) Science275:628 ；HayN.(2005) Cancer Cell8:179-183)。超活化的Akt激酶是人类恶性肿瘤中发现的一种最常见的分子。在约40%的乳腺癌和卵巢癌和大于50%的前列腺癌中观察到Aktl活性的增加。 [0004]周期蛋白依赖性激酶4/6 (cyclin-dependent kinase4/6, CDK4/6)是一类丝 / 苏氨酸激酶，与细胞周期素D(cyclinD)结合，调节细胞由Gl期向s期转换。在很多肿瘤中，都存在“cyclinD-CDK4/6-1NK4-Rb通路”异常。这条通路的改变，加速TGl期进程，使得肿瘤细胞增殖加快而获得生存优势，对它的干预成为一种治疗策略，CDK4/6因此成为抗肿瘤的靶点之一。
[0005]Hedgehog(Hh)信号通路通过引导细胞分化和增殖而在胚胎图案形成和成人组织维持中起着重要作用。Hh结合于十二次(twelve-pass)跨膜蛋白质Ptch (Ptchl和Ptch2)上，因此减轻Smoothened(Smo)的Ptch媒介的抑制作用。Smo的活化触发一系列的细胞内事件，这些事件在Gli转录因子(Glil、Gli2和Gli3)的稳定化上和在Gli依赖性基因(这些基因会引起细胞增殖、细胞存活、血管生成和侵入)的表达上达到顶点。基于以下发现，Hh信号吸引了广泛的注意力:Shh信号的异常活化导致各种肿瘤例如胰腺癌、成神经管细胞瘤、皮肤基底细胞癌、小细胞肺癌和前列腺癌的形成。在现有技术中已经报道了几种Hh拮抗剂，如留族的生物碱化合物IP-609、氨基脯氨酸化合物⑶R61414和2，4- 二取代的噻唑化合物KK18。W02005033288公开了某些被断定为hedgehog拮抗剂的1，4_ 二取代的2，3-二氮杂萘化合物。类似地，W02008110611公开了与病理学的诊疗有关的某些1，4 二取代的2，3- 二氮杂萘化合物，其中病理学的诊疗与hedgehog通路有关。
【发明内容】
[0006]基于多靶点作用的思路，并结合本发明人对抗肿瘤药物的大量的研究实验，我们提出了新的设计思路:将⑶K4/⑶K6、PI3K-AKT-mT0R和Hedgehog通路等抑制剂的母体结构通过合适的连接臂结合，以寻找涉及⑶K4/⑶K6、PI3K-AKT-mT0R和Hedgehog的多靶点抗肿瘤化合物。
[0007]本发明的目的是提供一种如通式I所示的一类多靶点抗肿瘤化合物。
[0008]本发明的另一个的是提供上述化合物在抗肿瘤药物制备中的应用。
[0009]本发明的目的可以通过以下措施达到:
[0010]一类式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物；
【权利要求】
1.式I结构所示的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物:
2.如权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物，其特征在于式I中R1和R2分别独立地选自取代的杂芳基或
3.如权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物，其特征在于R1代表
4.如权利要求1~3任意一项所述的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物，其特征在于Ri和的取代基分别独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氰1基、硝基和氨基。
5.根据权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物，其特征在于化合物选自:
6.一种药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的游离形式或可药用盐形式的权利要求I至5中任意一项所定义的化合物作为活性成分；一种或多种药用载体物质和/或稀释剂。
7.权利要求6的药物组合物，在涉及⑶K4/⑶K6、PI3K-AKT-mT0R和Hedgehog的多靶点抗肿瘤药物中的应用。
【文档编号】C07D249/08GK103923066SQ201410167766
【公开日】2014年7月16日 申请日期:2014年4月25日 优先权日:2014年4月25日
【发明者】张孝清, 包金远, 宋志春, 蒋玉伟, 苏梅 申请人:南京华威医药科技开发有限公司