用于制备suvorexant的化合物及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及用于制备suvorexant的三种新化合物式I、II、III及其立体异构体或其盐，及其式I、II、III的制备方法。本发明还涉及一种制备suvorexant的方法。该制备方法经过手性起始物合成得到手性化合物I、II、III，可将其用于suvorexant的合成；具有操作简单，反应条件温和，后处理简单，易纯化，收率高，ee值高，易于工业化的优点。
【专利说明】用于制备suvorexant的化合物及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物合成【技术领域】,提供了一种suvorexant合成工艺及用于制备suvorexant的新化合物式1、I1、III及其立体异构体或其盐以及式1、I1、III的制备方法。
【背景技术】
[0002]失眠症是最普遍的睡眠障碍，约30-50 %的成人曾表现出失眠症状，其中的10-15%已经确诊患了失眠症。据统计，每年因失眠造成的损失多达上百亿美元。虽然失眠与很多严重的机体和精神疾病相关，但人们对它的关注度却远远不够，很长一段时间内，失眠仅被定义为其他疾病的症状，所以对它的认识治疗进展也很小。
[0003]目前，治疗失眠的镇静催眠药有以下几类:抗抑郁类镇静剂、苯二氮卓类镇静催眠药(BZD)、新型非苯二氮卓类镇静催眠药(NBZD)，以及褪黑素受体抑制剂(MRA)。近些年来，随着人们对睡眠控制的生物学基础了解的越来越多，治疗失眠的机制也在不断地改善，其中值得一提的便是双食欲素拮抗剂的出现。食欲素系统在各种物种间都得到了完整的继承，并且与睡眠-觉醒状态有着错综复杂的联系，基因学研究表明食欲素受体拮抗剂可以用于治疗失眠以及扰乱睡眠-觉醒生理节奏的疾病
[0004]食欲素是负责调节中 枢觉醒及回馈系统的关键神经肽，包括在下丘脑中产生的两种神经肽:食欲素A (0Χ-Α，一种33氨基酸肽)和食欲素B (0Χ-Β，一种28氨基酸肽)。食欲素-1受体(OXlR)和食欲素-2受体(0X2R)则是响应食欲素信号的两种受体，这两种食欲素受体均属于G蛋白偶联受体的超家族。其中OXlR对食欲素A的亲和力比食欲素B要强I到2的数量级，0X2R则对两种食欲素的亲和力相当。
[0005]Suvorexant又名MK-4305,是由Merck公司新研发的双食欲素受体拮抗剂，通过靶向阻断使人难以入睡的食欲素而达到帮助患者改善睡眠的效果。目前已完成III期临床研究，研究发现它可以减少睡眠启动时间，改善患者睡眠质量，副作用少，适于长期治疗。Suvorexant有望成为第一个治疗失眠的食欲素受体拮抗剂的上市药物。
[0006]以下文献报道了该化合物的合成路线:
[0007](1)US2008/132490报道的合成路线如下:
[0008]
【权利要求】
1.一种式II化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤: A步:式I化合物溶于有机溶剂中，在还原剂作用下经氢化还原得到化合物V ； 或者进一步将式V化合物制成盐；
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的A步中溶剂选自吡啶、二氯甲烷、四氢呋喃中的一种或几种；还原试剂选自硼烷、硼氢化钠、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、四氢锂铝、氢化钠中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的B步中溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙酮、乙腈和C1-C4的低级醇中的一种或几种；碱选自三乙胺、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠和氢化钠中的一种或几种；所述的缩合剂选自1-乙基-(3- 二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N，N’ -羰基二咪唑、和二环己基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式I化合物或其盐的制备方法，包括如下步骤: A步:式III化合物在有机溶剂中、酸性条件下脱去叔丁氧羰基成为相应的胺或其盐； B步:将A步所得产物溶于有机溶剂中，在碱性条件下生成式I化合物，
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，A步、B步中所述有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙酮、乙腈、甲苯和C1-C4的低级醇中的一种或几种；所选酸可以是HCl或CF3COOH ;所述碱选自醇钠、碳酸氢钠、碳酸钠、氢化钠、硼氢化钠、叔丁醇钾和三乙胺中的一种或几种；式III化合物与碱的摩尔比为1:0.5~2.5，摩尔比优选为1:0.8~1.5 ;反应温度为0-110℃，反应温度优选10-80°c。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述式III化合物或其盐酸盐的制备方法，包括如下步骤:将式IV化合物和Boc保护的氨基酸溶于有机溶剂中，加入缩合剂，反应得到式III化合物；或者进一步将式III化合物制成盐，
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙酮、乙腈、醇类中的一种或几种；碱选自三乙胺、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、氢化钠中的一种或几种；缩合剂选自1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N, N’ -羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑中的一种或几种。
8.根据权利要求1至7任一所述的方法，其特征在于，所述的式II化合物可进一步用于制备式VI化合物，将式II化合物溶于有机溶剂中，加入催化剂脱去R-基团，
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述的有机溶剂可选取C1-C4的低级醇、醚类；催化剂可选取Pd/C类催化剂，Pd/C类催化剂优选为Pd(0H)2/C，Pd/C, PdCl2。
10.根据权利要求9任一所述的方法，其特征在于，所述的式VI与2，5-二氯苯并恶唑反应制备Suvorexant,包括如下步骤:一定温度下,将式VI化合物和2，5-二氯苯并恶唑溶于有机溶剂中，碱性条件下反应生成suvorexant,
11.式I化合物或其立体异构体和其混合物或其盐、式II化合物或其立体异构体和其混合物或其盐，式III化合物或其立体异构体和其混合物或其盐，
12.根据权利要求11所述的化合物，其特征在于， 式I化合物优选:(R) -4-苄基-7-甲基-1，4- 二氮杂庚烷-2，5- 二酮； 式II化合物优选:(R)-(4-苄基-7-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基)甲酮； 式III化合物优选:(R)-甲基-2-(N-苄基-3-((叔丁氧羰基)氨基)丁酰胺基)乙酸酯。
【文档编号】C07C269/06GK103923068SQ201410168694
【公开日】2014年7月16日 申请日期:2014年4月24日 优先权日:2014年2月13日
【发明者】张桂森, 刘笔锋, 周言 申请人:武汉珈瑜科技有限公司