一种α,α-二苯基-4-哌啶甲醇的合成方法
【专利摘要】本发明公开一种α,α-二苯基-4-哌啶甲醇的合成方法，即以4-哌啶甲酸为原料，与乙酰化试剂反应得到N-乙酰基哌啶甲酸；得到的N-乙酰基哌啶甲酸先生成N-乙酰基哌啶甲酰氯、再与苯发生傅-克酰基化反应生成N-乙酰基-4-苯甲酰基哌啶；所得N-乙酰基-4-苯甲酰基哌啶与苯基卤化镁发生格氏反应得到N-乙酰基-α,α-二苯基-4-哌啶甲醇；所得N-乙酰基-α,α-二苯基-4-哌啶甲醇脱去乙酰基即得α,α-二苯基-4-哌啶甲醇。该合成方法具有原料价廉易得、工艺步骤简单、反应收率高、原料成本低廉、适合于工业化生产等特点。
【专利说明】—种α , α - 二苯基-4-哌啶甲醇的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种α，α-二苯基-4-哌啶甲醇的合成方法。具体是以4_哌啶甲酸为原料，经N-乙酰化、傅克酰基化、与格氏试剂苯基卤化镁加成、再水解去乙酰基得到α, α-二苯基-4-哌啶甲醇。属有机化工合成领域。
【背景技术】
[0002]α , α - 二苯基-4-哌唳甲醇别名氮杂环醇(Azacyclonol),是合成盐酸非索非那定(Fexofenadine)等抗组胺类药物的关键中间体。α, α - 二苯基-4-哌唳甲醇以往传统的合成方法主要有三条路线:第一条以α，α-二苯基-4-吡啶甲醇为原料，经Pt/C、氢气高压还原的路线；第二条以4-氰基吡啶为原料，经与金属钠生成钠盐，再与二苯甲酮经自由基偶联及催化加氢的路线；第三条以Y—吡啶甲酸乙酯为起始原料，经氢化还原，N-苯甲氧基碳酰氧基丁内酰亚胺保护，再与格式试剂反应成叔醇，而后经催化氢解去保护制得目标产物的路线。以上方法分别存在原料试剂难得、反应步骤较多、需要高压反应、收率较低等缺点。
[0003]目前较好的合成路线，是以4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐为原料、经N-苄基保护、与格氏试剂苯基卤化镁加成、再催化氢解去苄基保护得到α，α-二苯基-4-哌啶甲醇的路线。该路线工艺原料便宜易得、操作简便、每步反应收率都较高，是一条具有工业化应用前景的合成路线。但该路线的主要问题是格氏反应步骤中，要用到价格较贵的苯基卤化镁，且苯基卤化镁的用量为底物的4倍之多。最后一步脱苄基使用贵金属催化剂，使得α，α-二苯基-4-哌啶甲醇的生产成本较高。
【发明内容】
[0004]本发明的目的为了解决上述的α，α-二苯基-4-哌啶甲醇的生产成本高的技术问题，而提供一种生产成本低的α，α - 二苯基-4-哌啶甲醇的合成方法，该方法同时具有操作简便、适于工业化合成α，α-二苯基-4-哌啶甲醇的特点。
[0005]本发明的技术方案
一种α，α-二苯基-4-哌啶甲醇的合成方法，即以4-哌啶甲酸为原料，经N-乙酰化、傅克酰基化、与格氏试剂苯基卤化镁加成、再水解去乙酰基保护合成α，α-二苯基-4-哌啶甲醇，其具体的合成路线如下所示:
【权利要求】
1.一种α，α-二苯基-4-哌啶甲醇的合成方法，其特征在于具体包括以下步骤: (1)、4-哌啶甲酸与乙酰化试剂加热回流进行N-乙酰化反应4_6h，所得的反应液依次经冷却、抽滤、洗涤、再次抽滤、重结晶，得到N-乙酰基哌啶甲酸； 所述的乙酰化试剂为乙酰氯、乙酸酐或乙酸； 上述的N-乙酰化反应所用的4-哌啶甲酸与乙酰化试剂的量，按摩尔比计算，即4-哌啶甲酸:乙酰化试剂为1:1.5-2.0 ； (2)、步骤(1)所得的N-乙酰基哌啶甲酸与酰氯化试剂，控制温度为20-40°C下反应6_8h，所得的反应液依次经减压旋蒸，石油醚洗涤，即得N-乙酰基哌啶甲酰氯； 所述酰氯化试剂为无机氯化物或有机酰氯；其中无机氯化物为氯化亚砜或三氯化磷，有机酰氯为乙酰氯、苯甲酰氯或草酰氯； 上述反应过程所 用的N-乙酰基哌啶甲酸与酰氯化试剂的量，按摩尔比计算，即N-乙酰基哌啶甲酸:酰氯化试剂为1:2 ； 上述所得的N-乙酰基哌啶甲酰氯，在三氯化铝作用下与苯控制温度为70°C，进行回流傅-克酰基化反应10h，所得的反应液依次经水解、分液、洗涤、旋蒸，即得N-乙酰基-4-苯甲酰基哌啶； 上述反应过程所用的N-乙酰基哌啶甲酰氯、三氯化铝、苯的量，按摩尔比计算，即N-乙酰基哌啶甲酰氯:三氯化铝:苯为1:2.5-2.7:5 ； (3)、在醚类溶剂中，步骤(2)所得的N-乙酰基-4-苯甲酰基哌啶与格氏试剂苯基卤化镁在氮气保护下控制温度为25-30°C进行格氏反应24h后，所得的反应液依次经水解、萃取、干燥、浓缩，得到N-乙酰基-α，α - 二苯基-4-哌啶甲醇； 所述的醚类溶剂为乙醚、四氢呋喃、异丙醚或甲基叔丁基醚； 所述的格氏试剂苯基卤化镁为苯基溴化镁或苯基氯化镁； 上述格氏反应所用的N-乙酰基-4-苯甲酰基哌啶与格氏试剂苯基卤化镁的量，按摩尔比计算，N-乙酰基-4-苯甲酰基哌啶:格氏试剂苯基卤化镁为1:1.2-1.5 ； (4)、在醇类溶剂中，步骤(3)所得的N-乙酰基-α，α - 二苯基-4-哌啶甲醇在盐酸的作用下，控制温度65-97°C进行水解反应8-12h，所得的反应液经中和、萃取、干燥、浓缩，最终得α，α - 二苯基-4-哌啶甲醇； 所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇。
2.如权利要求1的所述的α，α-二苯基-4-哌啶甲醇的合成方法，其特征在于步骤(O中所述的所得的反应液依次经冷却、抽滤、洗涤、再次抽滤、重结晶，是将所得的反应液冷却至室温，固体析出，抽滤出固体后用甲基叔丁基醚洗涤，然后抽滤，得得到的淡棕色固体用甲醇进行重结晶，得到N-乙酰基哌啶甲酸。
3.如权利要求2的所述的α，α-二苯基-4-哌啶甲醇的合成方法，其特征在于步骤(2)中所述的所得的反应液依次经水解、分液、洗涤、旋蒸，即得N-乙酰基-4-苯甲酰基哌啶，是将所得的反应液冷却至室温，将反应液倒入由冰块和浓盐酸的冰水中进行水解，充分水解后，用分液漏斗分出上层油层，水层用甲苯萃取3次，油层合并，用饱和氯化钠水洗涤3次，旋蒸至干，静置过夜，即得N-乙酰基-4-苯甲酰基哌啶。
4.如权利要求3的所述的α，α-二苯基-4-哌啶甲醇的合成方法，其特征在于步骤(3)所述的所得的反应液依次经水解、萃取、干燥、浓缩，得到N-乙酰基-α，α - 二苯基-4-哌啶甲醇，是将所得的反应液在冰浴下滴加饱和氯化铵水溶液，有大量白色固体生成，室温搅拌至固体全部溶解，分出有机层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，依次用饱和盐水、饱和碳酸钠、饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤，减压浓缩，即得N-乙酰基-α，α - 二苯基-4-哌啶甲醇。
5.如权利要求4的所述的α，α-二苯基-4-哌啶甲醇的合成方法，其特征在于步骤(4)所述的所得的反应液经中和、萃取、干燥浓缩，最终得α，α-二苯基-4-哌啶甲醇，是将所得的反应液冷至室温，用二氯甲烷萃取，水层减压浓缩得到的残液，用0.1N氢氧化钠中和至PH为中性，二氯甲烷萃取，有机层合并、无水硫酸钠干燥、过滤，减压浓缩，即得α，α - 二苯基-4-哌唳甲醇。
6.如权利要求5所述的α，α-二苯基-4-哌啶甲醇的合成方法，其特征在于步骤(4)水解脱乙酰基反应中，所述的在盐酸的作用下，即在质量百分比浓度为15-18%的盐酸水溶液的作用 下。
【文档编号】C07D211/22GK104003929SQ201410176820
【公开日】2014年8月27日 申请日期:2014年4月30日 优先权日:2014年4月30日
【发明者】肖繁花, 吴范宏 申请人:上海应用技术学院