嘧啶取代的嘌呤衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及能用作激酶抑制剂的嘌呤化合物。更具体得，本发明涉及嘌呤化合物、其制备方法、含这些化合物的药物组合物以及该化合物在治疗增殖性疾病或病症中的应用。这些化合物可以用作治疗各种增殖性疾病或病症的药物，所述病症包括肿瘤和癌症以及与PI3和/或mTOR激酶有关的其他疾病或病症。通式(I)
【专利说明】嘧啶取代的嘌呤衍牛物
[0001] 本发明专利申请是国际申请号为PCT/SG2008/000379,国际申请日为2008年10月 3日，进入中国国家阶段的申请号为"200880119649. 8"，发明名称为"嘧啶取代的嘌呤衍生 物"的发明专利申请的分案申请。
【技术领域】
[0002] 本发明涉及能用作激酶抑制剂的嘌呤化合物。更具体地，本发明涉及2_(吗 啉-4-基）、6_ (嘧啶-5-基）取代的嘌呤衍生物，其制备方法，含这些化合物的药物组合物 以及这些化合物在治疗某些激酶相关疾病/病症的用途。
【背景技术】
[0003] 对激酶抑制剂的研究已经证实是研制有用的药学活性物质富有成效的领域。激 酶或者称为磷酸转移酶，是能够在称作磷酸化过程中将磷酸酯基团从高能供体分子（例如 ATP)转移到特定靶分子（通常称作底物）的酶。最大一组激酶中的一种是能作用于并修饰 特定蛋白质活性的蛋白激酶。
[0004] 因为这种活性，这些激酶参与许多细胞过程，例如在信号转导和使细胞投入新陈 代谢中的生物化学反应。某些细胞信号转导过程在许多医疗状态中至关重要，因此对特定 细胞信号转导过程的有效抑制提供了停止这些病症发展的可能性。因此，激酶成为对医疗 化学医师有吸引力的靶点，激酶抑制剂的方案潜在地提供了对特定信号转导过程的控制， 从而控制特定医疗状态。
[0005] -类在体内与不良医疗状态相关的激酶家族是激酶的磷酸肌醇3-激酶（PI3)家 族，它们参与许多细胞事件，例如细胞迁移、细胞增殖、致癌性转化、细胞存活、信号转导和 蛋白质细胞内运输。该激酶家族近来一直是许多研究的重点，这些研究致力于研制针对各 种适应征的治疗，例如增殖性疾病,如癌症、免疫和炎性疾病，由过度血管新生和移植排斥 导致的疾病。
[0006] 磷酸肌醇3-激酶（PI3K)家族是产生磷脂酰肌醇"第二信使"的一类酶。这些脂 质随后参与各种生理学过程。在哺乳动物细胞中，已将PI3K大家族分成三类，称作I类、 II类和III类，它们在分子结构和底物特异性方面各有其自己的特性。优选在体内底物 中的I类PI3K是磷脂酰肌醇-4, 5二磷酸酯，可以磷酸化，产生磷脂酰肌醇-3, 4, 5-三磷 酸酯。这些可进一步再划分为IA类和IB类PI3K。IA类酶包括与任何一种"调节"亚单位 (ρ85 α，ρ85 β或ρ55 γ )复合的任何一种"催化"亚单位（pi 10 a，pi 10 β或pi 10 δ )。只 存在一个IB类ΡΙ3Κ酶，并由pllO γ催化亚单位和plOl调节亚单位构成。还有三个II类 PI3K(CII a，CII β 和 CII γ)和一个 III 类 PI3K(Vps34)。
[0007] I类PI3K是该家族中最被了解的成员，是细胞内信号转导网络的关键参与者，所 述网络整合了许多生长因子引发的各种信号。IA类酶被酪氨酸激酶（如，生长因子受体）、 抗原受体和细胞因子受体活化，而IB类酶被"G蛋白偶联受体"（GPCR)活化。PI3K对活化 作出响应，产生脂质第二信使，它们结合和活化在独特的信号转导路径中的特定蛋白。信号 转导路径保持活性，直到磷酸酶，特别是致癌基因 PTEN使PI3K脂质第二信使脱磷酸。
[0008] PI3K信号转导路径通过对各种生理学过程的调控，对细胞生长和存活的许多方面 是重要的，这些过程包括细胞周期进程、分化、转录、转播和凋亡作用。PI3K路径的组成型活 化参与各种癌的发病机理和进程，目前快速积累了大量证据明确表明PI3K信号在癌中频 繁失去控制。认为PI3K信号的频繁失控以两种不同方式发生。第一种是由活化基因突变、 扩增和对PI3K或活化PI3K的上游受体的过度表达导致的PI3K信号增加。例如，ΡΙ3Κα催 化亚单位被扩增，并在卵巢癌和子宫颈癌中过度表达。类似地，活化ΡΙ3Κ的上游受体酪氨 酸激酶通常突变，扩增和过度表达，如EGFR在乳腺癌、卵巢癌和肺癌中。
[0009] 此外，在ΡΙ3Κ下游因子的活化也影响到ΡΙ3Κ路径的失控，如Akt/PKB (蛋白激酶 B)在乳腺癌、胰脏癌和卵巢癌中过度表达和活化。此外，参与PI3K活化的Ras家族成员也 频繁发生突变，例如在结肠直肠癌和胰腺癌中。PI3K失控的第二种机制涉及肿瘤抑制剂磷 酸酶PTEN的损失，在许多攻击性脑肿瘤、子宫内膜和乳腺癌以及黑素瘤中发生。
[0010] 一种通过PI3激酶家族介导的特定细胞信号路径是磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K)/ Akt路径。这种路径很重要地涉及细胞存活调控，并且是生长因子受体酪氨酸激酶（RTK)下 游的主要信号组分。生长因子RTK控制IA组PI3K，这是包括p85调控亚单位和pllO催化 亚单位的杂二聚物。小的GTPase Ras也可以募集并通过与pllO直接结合来活化PI3K。在 细胞膜上，PI3K催化产生脂质第二信使磷脂酰肌醇-3, 4, 5-三磷酸酯（PIP3)。然后，PIP3 通过与它们的血小板-白细胞C激酶底物-同源（PH)结构域结合募集其他下游分子-特别 是丝氨酸-苏氨酸激酶Akt和TOK1。在膜上，Akt通过在其活化回路中苏氨酸308被TOK1 磷酸化而活化。Akt羧基端的丝氨酸473的另外磷酸化导致其完全活化。而Akt调控各种 目标蛋白，其中一种是哺乳动物雷怕霉素靶蛋白（通常称作mTOR)。严格调控细胞中PIP3 水平，几种脂质磷酸酶的作用是快速除去PIP3。特别感兴趣的是磷酸酶PTEN，它们将PIP3 转化回到PIP2,因此停止PI3K信号转导。PI3K-Akt信号转导路径调控许多正常细胞过程， 包括细胞增殖、存活、生长和活力-这些过程对于肿瘤发生是至关重要的。
[0011] 还深入研究PI3K/Akt路径在肿瘤生成中的作用，在许多癌症中大多数路径组分 发生突变或表达改变。在一些人卵巢癌的情况发生PllO的基因扩增，在卵巢癌、乳腺癌和 结肠癌中发现Akt扩增。此外，在卵巢癌和结肠癌中已经确定了 p85的活化突变。最重要 的是确定PTEN为人的主要肿瘤抑制剂，PTEN基因的功能缺失突变在散发性恶性胶质瘤、黑 素瘤、前列腺癌和子宫内膜癌中极为普通，大部分的乳腺癌、肺癌和淋巴瘤也具有PTEN突 变。因此，通过各种机理，高百分比的人癌症具有活化的PI3K信号转导。很明显，mTOR对 由PI3K和Akt诱发的致癌性转化非常重要。
[0012] 除了上述具有说服力的相关数据，对癌症中失控的PI3K信号的直接证据得自小 鼠基因模型。例如，具有PI3K的组成性激活p85调控亚单位的小鼠与p53-敲除小鼠杂交 时，这种小鼠会患恶性淋巴瘤。此外，逆转录病毒引入Akt和Ras在小鼠中导致恶性胶质瘤。 综合考虑，这些数据提供以PI3K为目标的新颖抗癌方案进展的有力证据。近期对PI3K抑 制剂的关注集中在目前开发的证明对动物模型具有抗肿瘤活性的许多化合物。最先进的化 合物处于I期临床试验的评价阶段。因此，预期为PI3K抑制剂的化合物显示有益的生物活 性，因为PI3K抑制剂具有阻断PI3K/Akt信号路径的可能性，从而形成对参与这种路径失控 的疾病治疗基础。
[0013] 此外，PI3-激酶同种型（isoform)pllO δ和pll〇 Y调控免疫和炎性响应的不同方 面。因此，人们对ΡΙ3-激酶信号在免疫和炎性疾病以及移植排斥范围的作用有很大兴趣。
[0014] 引起人们注意的另一个领域是丝氨酸/苏氨酸激酶。引起人们注意的丝氨酸/苏 氨酸激酶是mTOR。
[0015] mTOR是289kDa的丝氨酸/苏氨酸激酶，是PI3K-类激酶，将促有丝分裂的刺激素 和营养状况与细胞生长和分裂关联。为了解雷怕霉素作用机理进行的研究中发现mTOR。雷 怕霉素进入细胞后，雷怕霉素结合到其细胞内靶标FKBP12,然后该复合物结合mTOR并特异 性抑制mTOR。因此，mTOR也称作FKBP-RAP关联蛋白（FRAP)、RAP FKBP12靶标（RAFTl)和 RAP靶标（RAPT1)。响应器官排异反应的细胞因为雷怕霉素抑制由mTOR协调的合成代谢信 号的能力而停止生长。因为抑制细胞生长代表一种用于治疗癌症的有效靶标，因此设计抑 制mTOR的新药物将极可能具有治疗价值。
[0016] 在人中，mTOR调节2种来源的合成代谢信号，这2种来源是进入细胞的营养素和激 活的生长因子受体。存在至少两种不同的复合物：雷怕霉素-敏感复合物，称作mTOR复合 物1 (mTORCl)，通过其与辅助蛋白Raptor) (mTOR的调控相关蛋白）的相互作用限定。mTOR 的常规激活导致蛋白质翻译，因为mTORCl对翻译调节子真核起始因子4E-结合蛋白1和核 醣体的P70S6激酶进行磷酸化和激活。因此，通过抑制mTOR，雷怕霉素导致这些效应物的磷 酸化下降，蛋白质合成减少，有效地阻断mTOR的促生长作用。
[0017] 第二种复合物mTOR复合物2 (mT0RC2)对雷怕霉素不敏感，由其与Rictor (mTOR的 雷怕霉素不敏感的配对物）的相互作用限定。mT0RC2通过将激酶Akt/PKB的S473磷酸化 而参与促存活激酶Akt/PKB的调控。与TOK1导致T308磷酸化一起，S473磷酸化是对Akt 完全活化所必需的。最近的报道表明对某些细胞用雷怕霉素延长治疗也能抑制T0RC2的组 装和功能以抑制Akt，雷怕霉素的这种性质影响了药物的抗细胞凋亡作用。mTOR也是在磷 脂酰肌醇3-激酶（PI3K)/Akt路径中的主要下游效应物之一，因此，抑制mTOR提供了进一 步至少部分抑制PI3K/Akt路径的可能性。
[0018] 在肾细胞癌中特别重要的mTOR影响的另一个路径涉及缺氧诱导型因子（HIF)。因 为通常在透明细胞肾细胞癌所见的Von Hippel-Lindau(VHL)基因功能损失，氧敏感的转录 因子HIF-1和HIF-2累积。这些因子的累积使血管内皮生长因子（VEGF)、血小板衍生的生 长因子和转化生长因子的刺激增大。这种效应通过mTOR活化而增大，同时刺激蛋白稳定功 能和高蛋白转化功能，因而提高HIF-1活性。
[0019] 还已经确定了结节性硬化复合基因产物TSC1和TSC2的综合功能是抑制mTOR介 导的下游信号。在结节性硬化中发生这些基因的突变，其功能的损失也产生另一个路径，即 导致mTOR活性增大并诱导VEGF产生。TSC2也调控HIF。因此，评价TSC1和TSC2突变效 果表明，增大的VEGF和激活的mTOR路径与血管发生关联。
[0020] 迄今为止，在临床试验中已经测试了四种mTOR抑制剂：原型雷怕霉素和三种雷怕 霉素衍生物，CCI-779(特西罗莫司（temsirolimus))、RAD001(依维莫司）和AP23573。雷 怕霉素也称作西罗莫司，是由不吸水链霉菌（Streptomyces hygroscopicus)产生的天然 抗菌素。最初研制作为对抗白色念珠菌（Candida albicans)、新型串酵母（Cryptococcus neoformans)和烟曲病（Aspergillus fumigatus)抗菌药物。后来，开发雷怕霉素作为免疫 抑制剂，这些研究有助于了解这种抑制剂的机理。雷怕霉素作为抗癌剂显示，在组织培养物 和异种移植物模型中能够以浓度依赖的方式抑制一些鼠科动物和人的癌细胞系的生长。美 国国家癌症研究院筛选的六种肿瘤细胞系中，在2000ng/ml剂量下观察到对该药物的一般 敏感性，在白血病、卵巢癌、乳腺癌、中枢神经系统和下肺癌细胞系中更明显。此外，雷怕霉 素能抑制由PI3K或Akt诱导的人细胞的致癌性转化，并在小鼠体内模型中显示对转移性肿 瘤生长的抑制和抗血管生成效应。
[0021] 根据这些临床前结果，进行以雷怕霉素作为抗癌药物的临床试验，并开发具有更 有利药物性质的雷怕霉素类似物。Wyeth Ayerst的研究人员确定CCI_779(-种雷怕霉 素的水溶性酯衍生物）作为非细胞毒剂，延缓肿瘤细胞增殖。证实在几种非毒性剂量下， CCI-779单独或者与细胞毒剂组合对各种人癌模型具有抗肿瘤活性，人癌模型例如神经胶 质瘤、横纹肌肉瘤、原发性神经外胚层瘤如成神经管细胞瘤、头颈癌、前列腺癌、胰腺癌和乳 腺癌细胞。小鼠用CCI-779治疗抑制了 p70S6K活性，减少瘤性增殖。对雷怕霉素，PTEN-缺 乏的人肿瘤对CCI-779-介导的生长抑制比表达PTEN的细胞更敏感。具体地，对八种人乳 腺癌细胞系的体外研究显示，这八种癌细胞系中的六种被CCI-779抑制，IC 5(I在较低纳摩尔 范围。但是，发现两种细胞系的耐药性，IC5(l>lyM。敏感细胞系为雌激素受体阳性或过度表 达HER-2/Neu，或者肿瘤抑制基因产物PTEN丧失。CCI-779的主要毒性包括皮肤病学毒性 和轻微的骨髓抑制（主要血小板血症（thrombocytemia))。
[0022] RAD001 (40-0-(2-羟基乙基）_雷怕霉素）是可以口服给药的另一种雷怕霉素类 似物。在体外不同人癌细胞系和体内异种移植物模型中评价其抗肿瘤活性，IC 5(I范围为 5-1800nM。在这些模型中显示p70S6K的抑制和抗肿瘤效应，以2. 5毫克/千克/天的剂量 在黑素瘤、肺癌、胰腺癌和结肠癌中达到最佳效果。类似地，RAD001在同源大鼠胰腺癌模型 中以间歇性剂量方案给药显示浓度依赖的抗肿瘤活性。RAD001还显示抗血管生成活性和 抑制人血管内皮细胞（HUVEC)增殖。报道的RAD001毒性包括血胆固醇过多、血甘油三酯过 多、轻度白血球减少和血小板减少。在对晚期癌症患者进行的I期临床试验中，最1?达30 毫克/周时，RAD001显示良好的安全性分布特征，具有轻度至中度皮肤和粘膜毒性。初步 药效结果显示对非小细胞肺癌患者的客观响应。
[0023] AP23573是最近报道的处于临床研究中的雷怕霉素类似物。该化合物是在计算机 模型研究帮助下合成的含磷化合物。发现在体外和体内，AP23573在有机溶剂、各种pH条 件的水溶液以及在血浆和全血中稳定，显示在体外对不同人肿瘤细胞系的有效抑制，并作 为异种移植物单独或与细胞毒或靶标剂组合移植到裸小鼠中。在I期临床试验中，AP2357 每天通过静脉内给药，每2周给药5天。在第一周期，剂量限制性毒性发生严重的3级口腔 粘膜炎。其他副作用似乎是中度，包括轻度至中度的粘膜炎、疲劳、反胃、疹、贫血症、嗜中性 白血球减少症、腹泻、1?脂血症和血小板减少的发生。在所有剂量水平都观察到初步的抗肿 瘤活性。
[0024] 因此，许多研究证实mTOR抑制剂能够改善癌症患者的存活。但是，雷怕霉素和其 类似物在早期的临床试验中并未显示广谱抗肿瘤活性。响应率从恶性胶质瘤和晚期肾细胞 癌症患者的小于10%到套细胞淋巴瘤患者的约40%变化。对PTEN和PI3K/Akt/mT0R-相 关路径的了解可能有助于选择响应mTOR抑制剂的肿瘤类型。此外，因为许多肿瘤类型并不 响应用雷怕霉素衍生物的单一试剂治疗，因此重要的是继续研究能够预测对mTOR抑制剂 耐受或敏感的因素。特别感兴趣的是能够直接抑制mTOR激酶活性的分子，假设这类分子能 抑制mTORCl和mT0RC2。这种抑制剂可能对Akt磷酸化水平升高的肿瘤治疗有益，能够下调 与Akt激活相关的生长、增殖和存活作用。如果mTOR - Rictor是Akt-依赖的存活过程的 关键活化剂，这类药物将促进适合于Akt依赖的调控机理的肿瘤细胞中的凋亡作用。
[0025] 此外，mTOR抑制剂显示通过对免疫应答的作用，能非常有效地防止移植后的器官 排异，具有治疗自身免疫和炎性疾病以及癌症的可能性。
[0026] 通过PI3K同种型作为血管生成生长因子如VEGF、FGF和TOGF以及血管生成细胞 因子的下游信号转导路径的关键组分的作用，由于mTOR在调控血管内皮生长因子（VEGF) 中的作用，PI3K和mTOR抑制剂也具有治疗由病理学新血管生成导致的疾病。在肿瘤发生、 炎性病症如类风湿性关节炎和眼新生血管疾病如与年龄相关的黄斑变性（AMD)、视网膜血 管疾病（静脉阻塞和糖尿病性视网膜病）和其他可能的增殖性血管疾病期间是这样。
[0027] 已经确定mTOR和P13作为许多疾病中涉及的蛋白激酶，靶向这些激酶中的一种或 多种的化合物应显示有用的生物活性。因此，mTOR和/或PI3K抑制剂的化合物具有进一 步提供生物活性化合物的可能性，所述生物活性化合物预期在治疗增殖性疾病如癌症、免 疫和炎性疾病、由过度新血管化和器官移植排斥产生的疾病方面具有改进的、有用的药学 性质。
[0028] 预期同时抑制mTOR和PI3K的化合物提供了有效的抗增殖、抗血管生成和抗肿瘤 活性，因为这些化合物能够作用于PI3K/Akt/mT0R路径中的多个点。目前，这种类型的许多 抑制剂正进行首次临床研究（如，BEZ235, XL765,⑶C0941，PX866, SF1126)。
[0029] 发明概述
[0030] 本发明提供式（I)的化合物，或其药学上可接受的盐、N-氧化物、或前药：
[0031]
【权利要求】
2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，在升高的温度下加入式（III)的吗啉。
3. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，式（II)化合物与式（III)的吗啉的反应在 溶剂存在的情况下进行。
4. 如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述溶剂是二甲基乙酰胺、DMF或THF。
5. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，式（II)化合物与式（III)的吗啉的反应在 存在微波辐照的情况下进行。
6. 如权利要求1所述的方法，所述方法还包括使得式（IV)的化合物与式（V)的硼酸或 硼酸酯反应，制备式（II)的化合物，
7. -种制备式（I)的化合物的方法，所述方法包括
1) 使式（VI)的化合物与卤化物、醇、芳基硼酸或杂芳基硼酸反应，
2) 使式（IV)的化合物与式（V)的硼酸或硼酸酯反应，
3) 使式（II)的化合物与使（III)的吗啉反应，从而提供式（I)的化合物 其中
R1选自下组：Η、卤素和任选取代的Q-C；烷基； R2选自下组：H、卤素、0H、N02、CN、NH2、任选取代的烷基、任选取代的C 2-C12烯基、 任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C2-C12杂烷基、任选取代的C 3-C12环烷基、任选取代的 C3-C12环烯基、任选取代的C2-C12杂环烷基、任选取代的C 2-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18 芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的CfC12烷氧基、任选取代的c2-c12烯氧基、任选 取代的C 2_C12块氧基、任选取代的C2_C1(I杂烧氧基、任选取代的C 3_C12环烧氧基、任选取代的 c3-c12环烯氧基、任选取代的c2-c12杂环烷氧基、任选取代的c 2-c12杂环烯氧基、任选取代的 C6-C18芳氧基、任选取代的Ci-Ci杂芳氧基、任选取代的Q-Cu烷基氨基、SR 8、S03H、S02NR8R9、 so2r8、sonr8r9、sor8、cor 8、cooh、coor8、conr8r9、nr8cor 9、nr8coor9、nr8so2r 9、nr8conr8r9、nr8r 9 和醜基； 妒和1?4各自独立地选自下组：1^、(：1』1'、0!1、任选取代的(：「(：6烷基、(《 8、00?8、0120!1、 NH2、NR8R9、NR8C0R9 矛P NR8S02R9 ; R6 选自下组：扎0扎(》8、(^°、00?8、0120!1、順2、顺 81?9、顺8?/、叭?/)2、顺80? 9和顺85021?9; 或 R8和R9与它们相连的原子一起形成任选取代的环状部分； R8和R9各自独立地选自下组：H、任选取代的烷基、任选取代的C2-C 12烯基、任选 取代的c2-c12炔基、任选取代的c2-c1(l杂烷基、任选取代的c 3-c12环烷基、任选取代的c3-c12 环烯基、任选取代的c2-c12杂环烷基、任选取代的c2-c12杂环烯基、任选取代的c 6-c18芳基和 任选取代的Ci-C^杂芳基； Pg°是对氧的保护基； 各PgN独立地是对氮的保护基； 各Rz独立地选自下组：&-(；烷基、卤代-Ci-Q烷基、羟基Ci-Q烷基、Ci-Q烷氧基Ci-Q 烷基、氰基Ci-Q烷基、氨基Ci-Q烷基、Ci-Q烷基氨基Ci-Q烷基和二（Q-Q烷基）氨基 C「C6烧基； q是选自下组的整数：〇、1、2、3和4 ; X是式（CR1(l2)m的基团； 各R1(l独立地选自下组：Η和任选取代的Q-C；烷基； m是选自下组的整数：0、1、2、3和4。
8. -种制备式（I)的化合物的方法，所述方法包括
使式（VII)的化合物与有机金属试剂反应，从而提供式（I)的化合物
其中R1选自下组：H、卤素和任选取代的Ci-C；烷基； R2选自下组：H、卤素、0H、N02、CN、NH2、任选取代的烷基、任选取代的C 2-C12烯基、 任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C2-C12杂烷基、任选取代的C 3-C12环烷基、任选取代的 c3-c12环烯基、任选取代的c2-c12杂环烷基、任选取代的c 2-c12杂环烯基、任选取代的c6-c18 芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的CfC12烷氧基、任选取代的c2-c12烯氧基、任选 取代的C 2_C12块氧基、任选取代的C2_C1(I杂烧氧基、任选取代的C 3_C12环烧氧基、任选取代的 c3-c12环烯氧基、任选取代的c2-c12杂环烷氧基、任选取代的c 2-c12杂环烯氧基、任选取代的 C6-C18芳氧基、任选取代的Ci-Ci杂芳氧基、任选取代的Q-Cu烷基氨基、SR 8、S03H、S02NR8R9、 so2r8、sonr8r9、sor8、cor 8、cooh、coor8、conr8r9、nr8cor 9、nr8coor9、nr8so2r 9、nr8conr8r9、nr8r 9 和醜基； 妒和1?4各自独立地选自下组：1^、(：1』1'、0!1、任选取代的(：「(：6烷基、(《 8、00?8、0120!1、 NH2、NR8R9、NR8C0R9 矛P NR8S02R9 ; R6 选自下组：扎0扎(》8、(^°、00?8、0120!1、順2、顺 81?9、顺8?/、叭?/)2、顺80? 9和顺85021?9; 或 R8和R9与它们相连的原子一起形成任选取代的环状部分； R8和R9各自独立地选自下组：H、任选取代的烷基、任选取代的C2-C 12烯基、任选 取代的c2-c12炔基、任选取代的c2-c1(l杂烷基、任选取代的c 3-c12环烷基、任选取代的c3-c12 环烯基、任选取代的c2-c12杂环烷基、任选取代的c2-c12杂环烯基、任选取代的c 6-c18芳基和 任选取代的Ci-C^杂芳基； Pg°是对氧的保护基； 各PgN独立地是对氮的保护基； 各Rz独立地选自下组：&-(；烷基、卤代-Ci-Q烷基、羟基Ci-Q烷基、Ci-Q烷氧基Ci-Q 烷基、氰基Ci-Q烷基、氨基Ci-Q烷基、Ci-Q烷基氨基Ci-Q烷基和二（Q-Q烷基）氨基 C「C6烧基； q是选自下组的整数：〇、1、2、3和4 ; X是式（CR1(l2)m的基团； 各R1(l独立地选自下组：Η和任选取代的Q-C；烷基； m是选自下组的整数：0、1、2、3和4。
9. 如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述有机金属试剂是有机锌。
10. 如权利要求8所述的方法，所述方法还包括通过使式（VIII)的化合物与N-溴琥珀 酰亚胺反应，从而提供式（VII)的化合物来制备式（VII)的化合物，
11. 如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述方法还包括式（IX)的化合物与式 (III)的吗啉反应，从而提供式（VIII)的化合物来制备式（VIII)的化合物，
12. 如权利要求11所述的方法，其特征在于，在升高的温度下加入所述吗啉。
13. 如权利要求11所述的方法，其特征在于，式（IX)化合物与式（III)的吗啉的反应 在溶剂存在的情况下进行。
14. 如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述溶剂是二甲基乙酰胺、DMF或THF。
15. 如权利要求11所述的方法，其特征在于，式（IX)化合物与式（III)的吗啉的反应 在存在微波辐照的情况下进行。
16. 如权利要求11所述的方法，所述方法还包括使得式（X)的化合物与式（V)的硼酸 或硼酸酯反应，制备式（IX)的化合物，
17. 如权利要求16所述的方法，其特征在于，式（X)化合物与式（V)的硼酸或硼酸酯的 反应在存在钯催化剂的情况下进行。
18. -种制备式（I)的化合物的方法，所述方法包括
1) 使式（XI)的化合物与卤化物、醇、芳基硼酸或杂芳基硼酸反应，
2) 使式（X)的化合物与式（V)的硼酸或硼酸酯反应，
3) 使式（IX)的化合物与式（III)的吗啉反应，
4) 使式（VIII)的化合物与N-溴琥珀酰亚胺反应，
5) 使式（VII)的化合物与有机金属试剂反应，
从而提供式（I)的化合物， 其中R1选自下组：H、卤素和任选取代的Ci-C；烷基； R2选自下组：H、卤素、0H、N02、CN、NH2、任选取代的烷基、任选取代的C 2-C12烯基、 任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C2-C12杂烷基、任选取代的C 3-C12环烷基、任选取代的 C3-C12环烯基、任选取代的C2-C12杂环烷基、任选取代的C 2-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18 芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的CfC12烷氧基、任选取代的c2-c12烯氧基、任选 取代的C 2_C12块氧基、任选取代的C2_C1(I杂烧氧基、任选取代的C 3_C12环烧氧基、任选取代的 c3-c12环烯氧基、任选取代的c2-c12杂环烷氧基、任选取代的c 2-c12杂环烯氧基、任选取代的 C6-C18芳氧基、任选取代的Ci-Ci杂芳氧基、任选取代的Q-Cu烷基氨基、SR 8、S03H、S02NR8R9、 so2r8、sonr8r9、sor8、cor 8、cooh、coor8、conr8r9、nr8cor 9、nr8coor9、nr8so2r 9、nr8conr8r9、nr8r 9 和醜基； 妒和1?4各自独立地选自下组：1^、(：1』1'、0!1、任选取代的(：「(：6烷基、(《 8、00?8、0120!1、 NH2、NR8R9、NR8C0R9 矛P NR8S02R9 ; R6 选自下组：扎0扎(》8、(^°、00?8、0120!1、順2、顺 81?9、顺8?/、叭?/)2、顺80? 9和顺85021?9; 或 R8和R9与它们相连的原子一起形成任选取代的环状部分； R8和R9各自独立地选自下组：H、任选取代的烷基、任选取代的C2-C 12烯基、任选 取代的c2-c12炔基、任选取代的c2-c1(l杂烷基、任选取代的c 3-c12环烷基、任选取代的c3-c12 环烯基、任选取代的c2-c12杂环烷基、任选取代的c2-c12杂环烯基、任选取代的c 6-c18芳基和 任选取代的Ci-C^杂芳基； Pg°是对氧的保护基； 各PgN独立地是对氮的保护基； 各Rz独立地选自下组：&-(；烷基、卤代-Ci-Q烷基、羟基Ci-Q烷基、Ci-Q烷氧基Ci-Q 烷基、氰基Ci-Q烷基、氨基Ci-Q烷基、Ci-Q烷基氨基Ci-Q烷基和二（Q-Q烷基）氨基 C「C6烧基； q是选自下组的整数：〇、1、2、3和4 ; X是式（CR1(l2)m的基团； 各R1(l独立地选自下组：Η和任选取代的Q-C；烷基； m是选自下组的整数：0、1、2、3和4。
19. 如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述卤化物是烷基卤、芳基烷基卤或杂芳 基烧基ι^?。
20. 如权利要求19所述的方法，其特征在于，所述烷基卤是烷基溴。
21. 如权利要求19所述的方法，其特征在于，所述芳基烷基卤是苄基卤。
22. 如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述式（VI)的化合物与卤化物、醇、芳基硼 酸或杂芳基硼酸的反应在碱的存在下进行。
23. 如权利要求22所述的方法，其特征在于，所述碱是碳酸钾。
24. 如权利要求22所述的方法，其特征在于，所述式（VI)的化合物与醇的反应在膦的 存在下进行。
25. 如权利要求22所述的方法，其特征在于，所述式（VI)的化合物与卤化物、醇、芳基 硼酸或杂芳基硼酸的反应在活化剂的存在下进行。
26. 如权利要求25所述的方法，其特征在于，所述活化剂是偶氮二羧酸二乙酯。
27. 如权利要求22所述的方法，其特征在于，所述式（VI)的化合物与芳基硼酸或杂芳 基硼酸的反应在催化量的铜的存在下进行。
【文档编号】C07D473/32GK104119336SQ201410185174
【公开日】2014年10月29日 申请日期:2008年10月3日 优先权日:2007年10月5日
【发明者】H·K·M·纳加拉, M·威廉姆斯 申请人:维拉斯通股份有限公司