制备氨基酸衍生物的新方法
【专利摘要】本专利申请涉及制备氨基衍生物的可供选择的方法。特别地,本专利申请涉及改进的制备拉科酰胺(LCM)，(R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺的方法，其是有效的解痉药。在一个特别的方面，本发明涉及制备光学富集的(R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(I)的方法，该方法包括拆分2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(II)。
【专利说明】制备氨基酸衍生物的新方法
[0001] 本申请是申请日为2009年11月6日、申请号为200980144201. 6、发明名称为"制 备氨基酸衍生物的新方法"的发明专利申请的分案申请。
[0002] 本专利申请涉及一种制备氨基酸衍生物的新方法。
[0003] 特别地，本专利申请涉及改进的制备拉科酰胺（LCM)，（R)-2-乙酰氨基-N-苄 基-3-甲氧基丙酰胺（它是有效的解痉药）的方法。
[0004]
【权利要求】
1. 一种制备基本上光学纯的（R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺（I)的方法， 包括下述步骤： (a) 将2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺（II)拆分为（R)-2-乙酰氨基-N-苄 基-3-甲氧基丙酰胺⑴和（S)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺（III);
(") (I) (III) (b) 将由此获得的（S)-2-乙醜氨基-N-节基-3-甲氧基丙醜胺（III)消旋化为2-乙 酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺（II);并且 (c) 将所述2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺（II)进一步拆分成为式（I)化合 物和式（III)化合物
(III) 。
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于使用手性固定相和流动相通过手性色谱分 离进行拆分。
3. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于通过多重柱色谱进行手性色谱分离。
4. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述手性固定相是涂覆或固定于二氧化硅 骨架上的多糖手性选择剂。
5. 根据权利要求4所述的方法，其特征在于所述多糖手性选择剂选自纤维素三（4-甲 基苯甲酸酯）、纤维素三苯甲酸酯、直链淀粉三（3, 5-二甲基苯基氨基甲酸酯）、纤维素三 (3, 5-二甲基苯基氨基甲酸酯）、纤维素三（4-甲基苯基氨基甲酸酯）、纤维素三（3, 5-二氯 苯基氨基甲酸酯）、直链淀粉三[(S)-ci-甲基苄基氨基甲酸酯]和纤维素三（3-氯-4-甲 基苯基氨基甲酸酯）。
6. 根据权利要求2到5任一项所述的方法，其特征在于所述流动相选自庚烷、己烷、甲 醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、乙腈、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、甲基叔丁基醚及其 混合物。
7. 根据权利要求6所述的方法，其特征在于所述流动相是乙酸乙酯和甲醇或乙腈的混 合物。
8. 根据权利要求2到5任一项权利要求所述的方法，其特征在于通过使（S) -2-乙酰氨 基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺（III)与选自下述的碱反应进行消旋化：甲醇钠、氢氧化钾、 氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、1，8-二氮杂二环[5. 4. 0]十一-7-烯以及强或弱碱性阴 离子交换树脂。
9. 根据权利要求8所述的方法，其特征在于所述碱选自甲醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠、 碳酸钾和碳酸钠。
10. 根据权利要求8所述的方法，其在20°C -80°C的温度下进行。
11. 根据权利要求8所述的方法，其在选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃和 乙腈的溶剂中进行。
12. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于根据下述步骤制备2-乙酰氨基-N-苄 基-3-甲氧基丙酰胺（II): (i) 使式（Via)化合物
(Via) 其中X是离去基团，在存在碱和苄胺的情况下与卤甲酸烷基酯反应，生成式（V)化合 物，其中X如在化合物（via)中定义，
(V) ； (ii) 使所述式（V)化合物进行氨解，生成式（IV)化合物；
(IV) (iii) 在溶剂中用乙酸酐使所述式（IV)化合物乙酰化，生成式（II)化合物； (iv) 分离式（Π )化合物。
13. 根据权利要求12所述的方法，其特征在于与苄胺反应之前在步骤（i)中原位形成 式（Villa)化合物，其中X是离去基团并且R是烷基
(Villa) 。
14. 根据权利要求12或13所述的方法，其特征在于X是卤素。
15. 根据权利要求14所述的方法，其特征在于X是溴。
16. 根据权利要求12或13所述的方法，其特征在于通过使2, 3-二溴丙酸乙酯（Vila) 或2, 3-二溴丙酸甲酯（Vllb)与甲醇钠在低于10°C的温度下在甲醇中反应原位生成化合物 (Via)。
17. 根据权利要求12或13所述的方法，其特征在于在存在甲醇的情况下在过量氨水中 进行步骤（ii)。
18. 根据权利要求12或13所述的方法，其特征在于在50°C _70°C的温度下进行步骤 (iii)。
【文档编号】C07C237/22GK104058991SQ201410247216
【公开日】2014年9月24日 申请日期:2009年11月6日 优先权日:2008年11月7日
【发明者】D·布维, A·莫斯沙尔特, V·皮尼拉, J·哈曼, R·坎茨勒, A·托马斯 申请人:优时比制药有限公司