水杨酸类苦参碱衍生物及其制备方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了两类水杨酸类苦参碱衍生物，主要由水杨酸化合物和苦参碱合成制备，该衍生物的结构为系列A至系列B通式；本发明的水杨酸类苦参碱衍生物具有较高的抗肿瘤活性；本发明还公开了该类衍生物的制备方法及其在抗肿瘤药物中的应用。
【专利说明】水杨酸类苦参碱衍生物及其制备方法和应用 【技术领域】
[〇〇〇1] 本发明涉及苦参碱衍生物，还涉及制备方法和在制药中的应用。 【背景技术】
[0002] 苦参碱是一种具有广泛生物活性的生物碱，其具有抗肿瘤、抗炎、抗病毒、抑菌、杀 虫等多种药理活性。鉴于苦参碱直接的抗癌效力较弱，临床上常与其它药物联合应用，主要 针对中晚期癌症，包括肺癌、肝癌、胃癌、乳腺癌、白血病等。此外，苦参碱还对心律失常、脑 损伤、肝损伤等具有一定治疗作用。水杨酸类物质作为一类具有杀菌、消炎、镇痛解热等广 泛药理作用的药物，临床上多用于解热，镇痛，抗炎作用，属非甾体类抗炎药物。此外，还对 胰腺癌、肺癌、卵巢癌和前列腺癌等风险较低的肿瘤，炎症性肠病及降糖等具有一定治疗作 用。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一种新型的水杨酸类苦参碱衍生物及其制备方法和用途， 该衍生物均具有较强的抗癌活性。
[0004] 本发明的技术方案如下： 一类苦参酸酯类衍生物，通式如下： 系列A 通式1
【权利要求】
1. 一种苦参酸酯类衍生物，通式如下： 系列A水杨酸酯型苦参碱衍生物 通式1
R2=R3=R4=R5=氢；R2=甲基，R3=R4=R5=氢；R3=甲基，R2=R4=R5=氢；R4=甲基， R2=R3=R5=氢；R5=甲基，R2=R3=R4=氢；R3=氯，R2=R4=R5=氢；R4=氯，R2=R3=R5=氢；R3= 三氟甲基，R2=R4=R5=氢；R2=甲氧基，R3=R4=R5=氢；R3=甲氧基，R2=R4=R5=氢；R5=甲氧 基，R2=R3=R4=氢； 通式2
R2=R3=R4=R5=氢；R2=甲基，R3=R4=R5=氢；R3=甲基，R2=R4=R5=氢；R5=甲基， R2=R3=R4=氢；R2=甲氧基，R3=R4=R5=氢；R3=甲氧基，R2=R4=R5=氢；R5=甲氧基，R2=R3=R4= 氢； 系列B水杨酰胺型苦参碱衍生物 通式1
R2=甲基，R4=R5=R6=氢；R5=甲基，R2=R3=R4=氢； 通式2
R2=甲基，R3=R4=R5=氢；R3=甲基，R2=R4=R5=氢；R5=甲基，R2=R3=R4=氢；R2=甲氧基， R3=R4=R5=氢；R3=甲氧基，R2=R4=R5=氢。
2.根据权利要求1所述的一种苦参酸酯类衍生物，其特征在于A系列水杨酸酯型苦参 碱衍生物的制备方法为： 步骤1.在三颈烧瓶中加入甲醇，冰水浴下缓慢滴加氯化亚砜；滴毕，加入水杨酸，升 至室温搅拌30 min后加热至回流，反应5 h;冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，残留物用二 氯甲烷溶解，分别用饱和碳酸氢钠溶液洗涤、水洗涤，最后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩， 得淡黄色油状液体，留作待用； 步骤2.氢氧化钾溶解在水，加入苦参碱，升温至120 °C,回流反应14 h，趁热倒出，反 应液在室温中冷却，过夜放置析出固体，抽滤，所得白色固体即为苦参酸钾盐； 步骤3.在三颈烧瓶中，分别加入苦参酸钾盐和甲醇，溶解，加入三乙胺，升温至70 °C，逐滴加入二碳酸二叔丁酯，回流反应3 h ;冷却至室温，浓缩，加入1M氢氧化钠溶液，溶 解，用乙醚洗涤，然后用硫酸水溶液调pH至6,减压蒸馏除去水，残留物加入二氯甲烷溶解， 滤掉不溶物，浓缩，得到淡棕色油状物，留作待用； 步骤4.在圆底烧瓶中加入N-叔丁氧羰基苦参酸，加入二氯甲烷，溶解后加入三乙胺， 冰水浴下逐滴加入三甲基乙酰氯，滴毕，继续搅拌20 min后，分别加入水杨酸甲酯，4-二甲 氨基吡啶，室温搅拌过夜；然后加入二氯甲烷稀释，分别用水洗涤、饱和食盐水洗涤，减压蒸 馏除去溶剂，残留物用0. 5 Μ盐酸溶解，用乙醚洗涤至澄清，用饱和碳酸钠溶液调pH至7,再 用乙醚萃取，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到黄色粘稠状液体，经柱层析硅胶分离纯化 即为本发明A系列水杨酸酯型苦参碱衍生物。
3. 根据权利要求2所述制备方法，其特征是：步骤1中所述的反应温度在60°C在，反应 时间为5 h ;步骤2中所述的反应温度在120 °C，反应时间为14 h ;步骤3中所述反应温度 为70 °C，反应时间为3 h ;步骤4中所述的反应温度为25 °C，反应时间为12 h ;层析是采 用200-300目的硅胶，洗脱液为无水乙酸乙酯和无水石油醚。
4. 根据权利要求1所述的一种苦参酸酯类衍生物，其特征在于B系列水杨酰胺型苦参 碱衍生物的制备方法为： 步骤1.在圆底烧瓶中，加入3-甲氧基水杨酸，然后加入氯化亚砜，回流反应5 h，蒸馏 回收氯化亚砜，得到淡黄色固体，密封留作待用； 步骤2.在的圆底烧瓶中，分别加入氢氧化钾和水，溶解，加入苦参碱，升温至120 °C， 回流反应14 h，趁热倒出，反应液在室温中冷却，过夜放置析出固体，抽滤，所得白色固体即 为苦参酸钾盐； 步骤3.在圆底烧瓶中加入甲醇/乙醇，在冰水浴下缓慢滴加氯化亚砜，继续搅拌30 min，然后逐滴加入10 %的苦参酸钾甲醇溶液，继续搅拌30 min，加热升温至60 °C，回流反 应3 h ;冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，残留物中分别加入氯仿和碳酸氢钠，室温下搅拌30 min后，过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到白色固体即为苦参酸甲酯/乙酯； 步骤4.在圆底烧瓶中分别加碳酸钾，水，搅拌溶解后，加入乙酸乙酯和上述制备的苦 参酸甲酯/乙酯，然后在室温搅拌下逐滴加入适量的上述制备的3-甲基水杨酰氯，滴加完 毕后，继续搅拌3 h ;分出水层，将有机层减压蒸馏除去溶剂，得到淡黄色油状液体，经柱层 析硅胶分离纯化即为本发明B系列水杨酰胺型苦参碱衍生物。
5. 根据权利要求4所述制备方法，其特征是：步骤1中所述的反应温度在60°C在，反应 时间为5 h ;步骤2中所述的反应温度在120 °C，反应时间为14 h ;步骤3中所述反应温度 为60 °C，反应时间为3 h;步骤4中所述的反应温度为25 °C，反应时间为3 h;层析是采用 200-300目的硅胶，洗脱液为无水乙酸乙酯和无水石油醚。
【文档编号】C07D471/16GK104109162SQ201410249135
【公开日】2014年10月22日 申请日期:2014年6月8日 优先权日:2014年6月8日
【发明者】王立升, 孙云龙, 梁鹏云, 杨龙力, 陈淋敏, 蒋敏捷 申请人:广西大学