一种枸橼酸他莫昔芬e异构体的制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种枸橼酸他莫昔芬E异构体的制备方法，包括如下步骤：以结构式如式I所示的制备枸橼酸他莫昔芬的中间体为原料，在一定比例的水和有机溶剂的混合溶液中，酸性条件下进行脱水反应，得到结构式如式II所示的中间体1和结构式如式III所示的中间体2的混合物；2）在一定量的有机溶剂中，中间体1、中间体2与柠檬酸或其水合物反应，冷却析晶得到结构式如式IV所示的Z-枸橼酸他莫昔芬和结构式如式V所示的E-枸橼酸他莫昔芬的混合物；3）在一定比例的水和有机溶剂中对Z-枸橼酸他莫昔芬和E-枸橼酸他莫昔芬的混合物进行两次重结晶。本发明能够制备高纯度枸橼酸他莫昔芬E异构体，为中检院提供杂质对照品，解决了实际生产过程中对E-异构体检测的问题。
【专利说明】一种枸橼酸他莫昔芬E异构体的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种枸橼酸他莫昔芬E异构体的制备方法，属于药物合成【技术领域】。【背景技术】
[0002]枸橼酸他莫昔芬的化学名称为(Z)-2-[4-(l，2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]-N, N- 二甲基乙胺枸橼酸盐(化合物IV)，它属于非固醇类抗雌激素药物，存在Z型和E型两个异构体，但只有Z型有治疗效果，E型作为异构体杂质存在。枸橼酸他莫昔芬由帝国化学工业公司(ICI)研制开发，于1971年首次应用于临床，并于1978年获美国FDA批准用于治疗绝经前后各期乳腺癌。
[0003]目前已报道的枸橼酸他莫昔芬E异构体的制备方法有如下几种:
[0004]1.米用 McMurry 偶联法(见反应式 I, J.Chem.Soc., Perkin.Trans (I), 1986, 475)，反应具有一定的立体选择性(Z/E = 3:1), E构型含量较低,需要经过多次精制才能得到单
一构型产品。
[0005]
【权利要求】
1.一种枸橼酸他莫昔芬E异构体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤: O以结构式如式I所示的制备枸橼酸他莫昔芬的中间体为原料，在一定比例的水和有机溶剂的混合溶液中，酸性条件下进行脱水反应，得到结构式如式II所示的中间体I—Z-他莫昔芬和结构式如式III所示的中间体2—E-他莫昔芬的混合物；
2.根据权利要求1所述的枸橼酸他莫昔芬E异构体的制备方法，其特征在于，所述的步骤I)中的有机溶剂选自甲醇、异丙醇、乙醇、丙酮、甲苯、氯苯、乙酸乙酯或二氯甲烷。
3.根据权利要求1所述 的枸橼酸他莫昔芬E异构体的制备方法，其特征在于，所述的步骤I)中酸性条件选自盐酸、硫酸或磷酸。
4.根据权利要求1所述的枸橼酸他莫昔芬E异构体的制备方法，其特征在于，所述的步骤3)中的有机溶剂选自甲醇、异丙醇、乙醇或丙酮。
5.根据权利要求1-4中任意一种所述的枸橼酸他莫昔芬E异构体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤: O与酸、水、有机溶剂混合，加热回流反应5h以上，HPLC监控纯度大于30%，降至室温析晶，过滤，加入一定量的水(若有固体析出，过滤)，取滤液调至碱性，乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，水洗至弱碱性，干燥，浓缩至干，加入溶剂和柠檬酸或其水合物，冷却析晶，得Z -枸橼酸他莫昔芬和E-枸橼酸他莫昔芬的混合物； 2)Z-枸橼酸他莫昔芬和E-枸橼酸他莫昔芬的混合物在一定量的水和溶剂中一次重结晶，得纯度大于98.5%的E-枸橡酸他莫昔芬； 3)在一定量的水和溶剂中二次重结晶，得纯度大于99.5%的E-枸橼酸他莫昔芬。
【文档编号】C07C217/14GK103992234SQ201410259162
【公开日】2014年8月20日 申请日期:2014年6月11日 优先权日:2014年6月11日
【发明者】马立金, 王庆辉, 牛明玉, 朱圣红, 乔健, 陆良喆 申请人:扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司