抗抑郁症药物维拉唑酮的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种制备维拉唑酮的新方法：首先将3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-甲腈水解，生成3-(4-羟基丁酰基)-1H-吲哚-5-甲腈，经氧化反应得到3-(4-醛基丁酰基)-1H-吲哚-5-甲腈后，再与片段5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺进行还原胺化，得到5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)-4-丁酰基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺，最后，使用还原试剂将羰基还原，得到维拉唑酮。本发明还公开了两种与维拉唑酮制备方法相关的中间体化合物。本发明所提供的制备方法原料便宜，条件温和，安全可控，总收率高，尤其是将羰基还原放在随后一步，可以大大减少副产物的产生，特别适合工业化生产。
【专利说明】抗抑郁症药物维拉唑酮的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种抗抑郁症药物维拉唑酮改进的制备方 法。
【背景技术】
[0002] 维拉唑酮（vilazodone, VIIBRYDK ),化学名为 5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚）_正 丁基）-1-哌嗪）-正丁基）-1-哌嗪）苯并呋喃-2-酰胺盐酸盐，是一种结合了 5-HT再摄 取抑制剂（SSRI)和5-HT1A受体部分激动剂双重作用的新型抗抑郁药。该药由美国Trovis Pharmaceuticals LLC公司生产，于2011年1月21日获得美国食品药品管理局（FDA)批准， 用于治疗成人重症抑郁症（Major depressive disorder, MDD)。
[0003] 维拉唑酮结构式如下：
[0004]
【权利要求】
1. 一种制备式（I)所示化合物的方法，包括：溶剂中，将式（Π )所示化合物在还原试 剂作用下发生还原反应，得到目标化合物（I):
2. 根据权利要求1所述的方法，其中，所述还原试剂为硼氢化锂、硼氢化钠、氰基硼氢 化钠、三乙基硅烷或双（2-甲氧基乙氧基）氢化铝钠。
3. 根据权利要求1所述的方法，其中，所述还原反应可以在氯化铝、氯化铁、乙酸或三 氟乙酸的存在下进行。
4. 根据权利要求1所述的方法，其中，所述还原反应在一定的反应温度下进行，所述反 应温度为-20°C到140°C。
5. 根据权利要求4所述的方法，其中，所述反应温度为0°C到80°C。
6. 根据权利要求4所述的方法，其中，所述反应温度为室温。
7. 根据权利要求1所述的方法，其中，所述溶剂为卤代烃类溶剂、醇类溶剂、醚类溶剂、 酰胺类溶剂、二甲亚砜、乙腈、或它们的任意组合。
8. 根据权利要求7所述的方法，其中，所述的卤代烃类溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化 碳、1，2-二氯乙烷、或它们的任意组合。
9. 根据权利要求7所述的方法，其中，所述的醇类溶剂为乙二醇、甲醇、乙醇、正丙醇、 异丙醇、正丁醇、或它们的任意组合。
10. 根据权利要求7所述的方法，其中，所述的醚类溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氧六环、 甲基叔丁基醚、二甲氧乙烷、二乙二醇二甲醚、三甘醇二甲醚、或它们的任意组合。
11. 根据权利要求7所述的方法，其中，所述的酰胺类溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、 N，N-二甲基乙酰胺、或它们的任意组合。
12. -种用来制备式（I)所示化合物的中间体，如式（II)所示：
13. -种制备如式（II)所示化合物的方法，其包括：溶剂中，将式（III)所示化合物和 式（IV)所示化合物在还原试剂作用下发生还原胺化，得到式（II)所示化合物：
14. 根据权利要求13所述的方法，其中，所述还原试剂为氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼 氢化钠或三乙酰氧基硼氢化四甲铵。
15. 根据权利要求13所述的方法，其中，所述还原胺化可以在乙酸或三氟乙酸的存在 下进行。
16. 根据权利要求13所述的方法，其中，所述还原胺化在一定的反应温度下进行，所述 反应温度为-20°C到160°C。
17. 根据权利要求16所述的方法，其中，所述反应温度为0°C到100°C。
18. 根据权利要求16所述的方法，其中，所述反应温度为室温。
19. 根据权利要求13所述的方法，其中，式（III)所示化合物的制备方法，包括：溶剂 中，将式（V)所示化合物在氧化试剂的作用下进行氧化反应，得到式（III)所示的化合物 ：
20. 根据权利要求19所述的方法，其中，所述氧化试剂为2-碘酰基苯甲酸、氯铬酸吡啶 口翁盐、草醜氯、（1，1，1_二乙醜氧基） _1，1_二氢_1，2-苯碘醜-3 (IH)-酮或二氧化硫批陡 络合物。
21. 根据权利要求19所述的方法，其中，所述氧化反应的在一定的反应温度下进行，所 述反应温度为-20°C到160°C。
22. 根据权利要求21所述的方法，其中，所述反应温度为室温到KKTC。
23. 根据权利要求19所述的方法，其中，式（V)所示化合物的制备方法，包括：溶剂中， 使式（VI)所示化合物发生水解反应，得到式（V)所示的化合物：
24. 根据权利要求23所述的方法，其中，所述水解反应可以在碱的存在下进行。
25. 根据权利要求23所述的方法，其中，所述的碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸 钾、碳酸氢钾、三乙胺、二乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、或它们的任意组合。
26. 根据权利要求13、19和23中任一项所述的方法，其中，所述溶剂各自独立地为卤代 烃类溶剂、醇类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂、芳烃溶剂、酰胺类溶剂、二甲亚砜、乙腈、N-甲基 吡咯烷酮、水、或它们的任意组合。
27. 根据权利要求26所述的方法，其中，所述的卤代烃类溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯 化碳、1，2-二氯乙烷、或它们的任意组合。
28. 根据权利要求26所述的方法，其中，所述的醇类溶剂为乙二醇、甲醇、乙醇、正丙 醇、异丙醇、正丁醇、或它们的任意组合。
29. 根据权利要求26所述的方法，其中，所述的醚类溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氧六环、 甲基叔丁基醚、二甲氧乙烷、二乙二醇二甲醚、三甘醇二甲醚、或它们的任意组合。
30. 根据权利要求26所述的方法，其中，所述的酯类溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、或 它们的任意组合。
31. 根据权利要求26所述的方法，其中，所述的芳烃溶剂为苯、甲苯、二甲苯、或它们的 任意组合。
32. 根据权利要求26所述的方法，其中，所述的酰胺类溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、 N，N-二甲基乙酰胺、或它们的任意组合。
33. -种用来制备式（II)所示化合物的中间体，如式（III)所示：
【文档编号】C07D209/12GK104230903SQ201410264378
【公开日】2014年12月24日 申请日期:2014年6月13日 优先权日:2013年6月15日
【发明者】金传飞, 张英俊, 郑常春 申请人:广东东阳光药业有限公司