一种晶习和粒度可控的琥乙红霉素的结晶方法
【专利摘要】本发明一种晶习和粒度可控的琥乙红霉素的结晶方法，所述方法步骤如下：1)红霉素或其盐和琥珀酸单乙酯酰卤在四氢呋喃溶液中反应，反应完成后得到包括琥乙红霉素和四氢呋喃的反应混合液；2)在搅拌的条件下，向反应混合液中加水，降温，直到结晶析出；3)过滤，干燥即得琥乙红霉素结晶。其中关键步骤为控制搅拌速率在250～400rpm、采用两步阶梯程序降温方式使结晶析出，所得晶体为长棒状晶习，主粒度100～180μm，粒度分布呈现单峰分布。该工艺避免了现有方法致琥乙红霉素工业结晶产品聚结、粒度分布不均一等问题，质量显著提高。
【专利说明】-种晶习和粒度可控的琥乙红霉素的结晶方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化合物的制备方法，特别涉及一种琥乙红霉素的结晶方法。
【背景技术】
[0002] 琥乙红霉素属大环内酯类抗生素。英文名ErythromycinEthylsuccinate，中文别 名：红霉素琥乙酯、红霉素琥珀酸酯、琥珀酸乙酯红霉素、乙琥红霉素，结构式如下：
[0003]
【权利要求】
1. 一种晶习和粒度可控的琥乙红霉素结晶方法，其特征在于，所述方法步骤如下： 1) 红霉素或其盐和琥珀酸单乙酯酰卤在四氢呋喃溶液中反应，反应完成后得到包括琥 乙红霉素和四氢呋喃的反应混合液； 2) 在搅拌的条件下，向反应混合液中加水，降温，直到结晶析出； 3) 过滤，干燥即得琥乙红霉素结晶； 其中，步骤1)中，反应后的反应混合液的温度控制为40°C;其中，步骤2)中，控制搅拌 速率在250?400rpm，通过结晶器盘管多个进料口流加溶析剂水，水的初始加入体积与琥 乙红霉素四氢呋喃反应混合液的体积之比为1?1. 1:1，随后采用两步阶梯程序降温方式 使晶体析出，第一步在继续加水溶析的同时将反应液温度从40°C降到35°C，溶析结束；第 二步将反应液温度从35°C降温至20°C，整个琥乙红霉素结晶时间控制在1?2小时，整个 结晶过程溶析剂水的加入总量与琥乙红霉素四氢呋喃反应混合液的体积之比为2?8 :1 ; 所得晶体为长棒状晶习，主粒度1〇〇?180 μ m，粒度分布呈现单峰分布。
2. 根据权利要求1所述的结晶方法，其特征在于，其中，步骤3)中，所述干燥可采用常 压干燥，减压干燥。
3. 根据权利要求1所述的结晶方法，其特征在于， 500L结晶釜中加入100L琥乙红霉素四氢呋喃反应液中，控制搅拌速率在300rpm，控制 反应液温度40°C下，通过结晶器盘管多个进料口流加入溶析剂水初始量110L，并采用两步 阶梯程序降温方式使晶体析出，即第一步继续在加水溶析的同时将反应液温度从40°C降到 35°C，溶析过程加水量为200L，溶析结束；第二步将反应液温度从35°C降温至20°C。整个 琥乙红霉素结晶过程时间控制在2小时。得到琥乙红霉素晶体21kg，所得晶体为长棒状晶 习，主粒度162 μ m，粒度分布呈现单峰分布。
4. 一种琥乙红霉素结晶，其特征在于，其晶体为长棒状晶习，主粒度100?180 μ m，粒 度分布呈现单峰分布。
5. 根据权利要求4所述的琥乙红霉素结晶，其特征在于，根据权利要求1所述的方法制 备。
【文档编号】C07H1/00GK104119412SQ201410285908
【公开日】2014年10月29日 申请日期:2014年6月24日 优先权日:2014年6月24日
【发明者】熊晓云, 程晓莉, 齐雁 申请人:西安利君制药有限责任公司