一种用于埃索美拉唑不对称合成的催化剂的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种用于埃索美拉唑不对称合成的新催化剂及其手性配体L1。所述L1的结构为。将手性配体L1与钛酸四异丙酯络合形成络合物催化剂，用于埃索美拉唑的不对称合成。催化得到的埃索美拉唑的化学纯度和光学纯度均较高。
【专利说明】一种用于埃索美拉唑不对称合成的催化剂
【技术领域】
[0001 ] 本发明属于药物【技术领域】，具体涉及用于埃索美拉唑不对称合成的新催化剂。
【背景技术】
[0002]奥美拉唑以及结构相似的亚砜化合物是已知的胃酸分泌抑制剂并被用作抗溃疡剂。不对称取代亚砜中亚砜基团的硫原子是手性的。因此，奥美拉唑以及相关的亚砜类物质在亚砜的硫原子上表现出光学异构现象。奥美拉唑实际上是以一对对映异构体的形式存在的；S(-)对映异构体被称为埃索美拉唑。
[0003]奥美拉唑单一对映体的某些盐及其制剂公开于WO 94/27988中，这些化合物具有改进的药物动力学和代谢性能，这些性能将使治疗范围得以改进，例如降低个体差异程度。
[0004]某些将奥美拉唑对映异构体进行分离的分析和制备方法在现有技术中是已知的。例如，奥美拉唑6-甲氧基类似物与R-扁桃酸在氯仿中进行反应产生了可以用反相色谱分离的非对映体的混合物，用前一手性硫醚物的不对称氧化来制备单一异构体或对映异构浓缩的奥美拉唑的方法也是已知的。
[0005]然而，还需要制备基本光学纯或光学浓缩的亚砜化合物以及之前所得化合物、其盐以及其水合物的异构体的新方法。
[0006]专利CN 101098867A中所用方法是:用来与钛酸四异丙酯形成络合物的手性配体是手性醇及其酯类，优选D-酒石酸二乙酯。所得到的埃索美拉唑经过萃取、蒸干、硅胶柱纯化后，收率在30%-50%，光学纯度也只有76-98%ee，需要进一步在溶剂中进行重结晶才能达到99%ee以上的纯度。进一步重结晶后收率将更低。
[0007]现有的做光学纯的埃索美拉唑技术分为拆分和不对称合成两种，拆分麻烦，效率低；不对称合成现在缺点是光学纯度不够高，收率不高。本发明提供了一种高收率和高光学纯度的埃索美拉唑的不对称合成的催化剂。
【发明内容】
[0008]本发明是通过合成一个新的手性配体LI (如下图分子式所示)，将其与钛酸四异丙酯络合形成一个新的络合物催化剂，然后将此催化剂用于埃索美拉唑的不对称合成。
[0009]新手性配体LI的合成方法:
【权利要求】
1.一种手性配体LI，其特征在于，所述手性配体LI的结构如式(I)所示:
2.一种用于催化埃索美拉唑的不对称合成的络合物催化剂，其特征在于，所述催化剂由权利要求1所述的手性配体LI与钛酸四异丙酯络合形成。
3.一种制备权利要求1所述的手性配体LI配体的方法，其反应路线如下:
4.一种制备权利要求2所述的络合物催化剂的方法，所述方法包括以下步骤:将权利要求I所述的手性配体LI与钛酸四异丙酯络合，形成所述的络合物催化剂。
5.一种制备埃索美拉唑的方法，所述方法包括以下步骤:将权利要求1所述的手性配体L1、钛酸四异丙酯和少量水加入溶剂中搅拌使其形成催化剂，然后加入奥美拉唑硫醚保温搅拌活化催化剂，随后加入碱做缚酸剂，再加入氧化剂氧化生成埃索美拉唑。
6.根据权利要求5所述的方法，不对称氧化反应所用的溶剂选择乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、异丙醇、四氢呋喃中的一种或其几种的混合溶剂，；和/或所述缚酸剂为有机碱和/或无机碱；和/或所述不对称氧化时催化剂的活化温度为0-100度；和/或所述催化剂与硫醚物反应温度为o-1oo°c;和/或所述钛酸四异丙酯的用量为任意量；和/或所述手性配体LI用量为任意量。
7.根据权利要求6所述的方法，所述溶剂为甲苯；和/或所述缚酸剂为三乙胺或N, N- 二异丙基乙胺；和/或所述不对称氧化时催化剂的活化温度为25°C ;和/或述催化剂与硫醚物反应温度为50°C ;和/或所述手性配体LI用量为硫醚物的0.15当量；和/或所述钛酸四异丙酯的用量为为手性配体的0.3当量。
8.权利要求2所述的络合物催化剂在埃索美拉唑的不对称合成制备中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，所获得的埃索美拉唑的光学纯度大于10%。
10.据权利要求8所述的应用，所获得的埃索美拉唑的光学纯度大于50%。
11.根据权利要求8所述的应用，所获得的埃索美拉唑的光学纯度大于90%。
12.根据权利要求8所述的应用，所获得的埃索美拉唑的光学纯度大于95%。
13.根据权利要 求8所述的应用，所获得的埃索美拉唑的光学纯度大于99%。
【文档编号】C07D401/12GK104030997SQ201410286767
【公开日】2014年9月10日 申请日期:2014年6月25日 优先权日:2014年6月25日
【发明者】宋伟国, 付永强, 孙晓明, 董良军, 高东圣, 周宇涵, 夏艳, 王伟, 吕伟香, 田梅 申请人:寿光富康制药有限公司, 大连理工大学