瑞戈非尼新晶型及其制备方法

瑞戈非尼新晶型及其制备方法
【专利摘要】瑞戈非尼新晶型及其制备方法。本发明涉及抗癌药物瑞戈非尼的新晶型A，晶型B，晶型C及其制备方法；各晶型通过在不同溶剂中结晶而获得，其中晶型A的X-射线粉末衍射在2θ大约为24.21度的位置有峰，晶型B的X-射线粉末衍射在2θ大约为14.81度的位置有峰，在2θ为18度到20度间的位置无峰，晶型C的X-射线粉末衍射在2θ大约为14.85和19.75度的位置有峰；各晶型在理化性质等方面具有良好的性能，有利于生产工艺中操作，可以用于制备成制剂。
【专利说明】瑞戈非尼新晶型及其制备方法

【技术领域】
[0001] 本发明涉及抗癌药物瑞戈非尼的新晶型及其制备方法，属于制药【技术领域】。

【背景技术】
[0002] 瑞戈非尼（Regorafenib)，是一种用于治疗转移性结直肠癌的药物，化学名为 4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基）苯基）脲）-3-氟苯氧基）-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，其结 构式如⑴所示：
[0003]

【权利要求】
1. 一种瑞戈非尼晶型，所述晶型为基本上纯净的晶型A，晶型B，或晶型C;其中，晶型A 的X-射线粉末衍射在2 Θ大约为24. 21度的位置有峰；晶型B的X-射线粉末衍射在2 Θ 大约为14. 81度的位置有峰，在2 Θ为18度到20度间的位置无峰；晶型C的X-射线粉末 衍射在2 Θ大约为14. 85和19. 75度的位置有峰。
2. 权利要求1所述的瑞戈非尼晶型，所述晶型A的X-射线粉末衍射在2 Θ大约为 18. 56, 22. 33, 23. 47, 24. 21，24. 82度的位置的一处或多处有峰；或者晶型A的X-射线粉末 衍射在 2 Θ 大约为 9. 84, 11. 40, 13. 61，17. 80, 18. 56, 19. 97, 21. 52, 21. 74, 22. 33, 23. 47, 2 4. 21，24. 82, 29. 14, 30. 00, 31. 52, 32. 68度的位置的一处或多处有峰；或者晶型A的X-射 线粉末衍射在 2 Θ 大约为 9. 84, 11. 40, 12. 35, 13. 29, 13. 61，14. 26, 14. 80, 15. 44, 17. 80, 1 8. 56, 19. 00, 19. 97, 21. 52, 21. 74, 22. 33, 23. 16, 23. 47, 23. 71, 24. 21, 24. 82, 25. 10, 29. 14 ，30. 00, 31. 52, 32. 68度的位置的一处或多处有峰；或者晶型A的X-射线粉末衍射在2 Θ 大约为 9. 84, 11. 40, 12. 35, 13. 29, 13. 61，14. 26, 14. 80, 15. 44, 16. 03, 17. 80, 18. 56, 19. 0 0, 19. 97, 21. 10, 21. 52, 21. 74, 22. 33, 23. 16, 23. 47, 23. 71, 24. 21, 24. 82, 25. 10, 26. 57, 2 7. 75, 29. 14, 30. 00, 31. 52, 32. 68度的位置的一处或多处有峰；或者晶型A的X-射线粉末 衍射基本上如图1所示，其中，衍射角2 Θ为24. 21度的峰的相对强度大于99%。
3. 权利要求1所述的瑞戈非尼晶型，所述晶型B的X-射线粉末衍射在2 Θ大约为 14. 81度和31. 64度的位置有峰，在2 Θ为18度到20度间的位置无峰；或者晶型B的X-射 线粉末衍射大约在2 Θ为11. 75, 14. 81，17. 21，23. 06, 25. 94, 27. 18, 31. 64度的位置的一处 或多处有峰；或者晶型B的X-射线粉末衍射大约在2 Θ为11. 75, 14. 81，16. 11，17. 21，17 ? 69, 21. 13, 23. 06, 23. 68, 24. 29, 24. 79, 25. 94, 26. 21，27. 18, 28. 72, 31. 64 度的位置的一处 或多处有峰；或者晶型B的X-射线粉末衍射大约在2 Θ为11. 75, 14. 81，16. 11，16. 67, 17. 21，17. 69, 20. 65, 21. 13, 21. 96, 23. 06, 23. 68, 24. 29, 24. 79, 25. 94, 26. 21，27. 18, 28. 72, 30 .76, 31. 64, 33. 82度的位置的一处或多处有峰；或者晶型B的X-射线粉末衍射基本上如图 3所示，其中，衍射角2Θ为14. 81度的峰的相对强度大于99 %。
4. 权利要求1所述的瑞戈非尼晶型，所述晶型C的X-射线粉末衍射大约在2 Θ为11 ? 79, 14. 85, 16. 14, 17. 25, 19. 75, 23. 08, 25. 95, 27. 18 度的位置的一处或多处有峰；或者晶 型 C 的 X-射线粉末衍射大约在 2 Θ 为 11. 79, 14. 85, 16. 14, 17. 25, 19. 75, 2L 13, 23. 08, 23 ? 73, 24. 07, 24. 31，24. 81，25. 95, 26. 25, 27. 18, 28. 76, 29. 81 度的位置的一处或多处有峰； 或者晶型C的X-射线粉末衍射基本上如图5所示，其中，衍射角2 Θ为14. 85度的峰的相 对强度大于99%，在31度到35度间的峰相对强度小于5%。
5. 权利要求1或2所述的瑞戈非尼晶型A的制备方法，包括：将瑞戈非尼与芳香烃类 溶剂混合，然后降温析晶，收集固体，所得固体除去溶剂，得到基本上纯净的晶型A。
6. 根据权利要求5所述的制备方法，瑞戈非尼与芳香烃类溶剂的质量体积比为 lg:3mL_lg:30mL〇
7. 权利要求1所述的瑞戈非尼晶型的制备方法，包括：将瑞戈非尼溶于二氯甲烷溶剂， 然后降温析晶，所得固体干燥，得到晶型B;或者将瑞戈非尼溶于酯类溶剂，然后降温析晶， 所得固体干燥，得到晶型C;或者将瑞戈非尼溶于乙酸乙酯溶剂，然后降温析晶，所得固体 干燥，得到晶型C。
8. 根据权利要求5-7任一所述的制备方法，所述降温析晶包括梯度降温和/或连续降 温，将混合液温度连续降温至〇-5°C，然后保温0. 5小时-4小时；或者先将混合液的温度降 低至室温，保温0-1小时，然后降温至5°C -零下5°C，保温1小时-4小时；或者先将混合液 的温度降低至室温，保温搅拌0-1小时，然后降温至5°C -0°C，保温搅拌1小时-4小时。
9. 根据权利要求5-8任一所述的制备方法，所述除去溶剂采用真空干燥或者减压蒸馏 的方法除去溶剂。
10. 根据权利要求5所述的制备方法，包括：瑞戈非尼与甲苯混合，瑞戈非尼与甲苯的 质量体积比为lg:5mL-lg:20mL，混合液加热至85°C -95°C，然后将混合液的温度降低至室 温，保温0-1小时，再降温至5°C -零下5°C，保温1小时-4小时，然后收集固体，所得固体 真空干燥除去溶剂，得到基本上纯净的晶型A。
【文档编号】C07D213/81GK104250227SQ201410300883
【公开日】2014年12月31日 申请日期:2014年6月27日 优先权日:2013年6月29日
【发明者】李东明, 高彬恒, 黎万, 罗真秀 申请人:广东东阳光药业有限公司