(4s)-3-[(2s)-2[(1s)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧...的制作方法

文档序号:3494977阅读:180来源:国知局
(4s)-3-[(2s)-2[(1s)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧 ...的制作方法
【专利摘要】本发明提供了一种(4S)-3-[(2S)-2[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸的制备方法,具体地,所述方法包括:用式(III)化合物与式(IV)化合物反应,得到式(V)化合物。本发明的制法具有成本低、路线短,原料易得、收率高、产物光学纯度高等特点。
【专利说明】(4S)-3-[(2S)-2[(1S)-1-乙氧P炭基-3-苯丙基]氨基丙酰 基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸的制备方法

【技术领域】
[0001] 本发明属于合成领域,具体地,本发明提供了一种(4S)-3-[(2S)-2[(lS)-l-乙氧 羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸盐酸盐的制备方法

【背景技术】
[0002] (4S) _3_ [ (2S) _2_ [ (IS) -1-乙氧撰基_3_苯丙基]氛基丙醜基]-1-甲基_2_氧代 咪唑啉-4-羧酸盐酸盐(I ),又称为盐酸咪达普利,商品名达爽,它的活性代谢产物咪达普 利拉可较高选择性地作用于体内的肾素-血管紧张素(RA)系统,抑制血管紧张素 II (Ang II )的生成,抑制交感神经递质和醛固酮的分泌,从而降低外周阻力,达到降压的目的。该 药具有降压效果持久,有良好的心脏、肾脏保护作用,能抑制左室重构等功能,甚至对吸入 性肺炎也有预防作用。
[0003] 有研究证明咪达普利引起咳嗽副作用较少,同时在防止心肌梗死(MI)的复发,改 善糖尿病肾病的进程方面表现出优于其他抗高血压药物的功效。为此,咪达普利作为抗高 血压药在我国有很大的市场,对其进行研究具有重大意义。
[0004] 其化学结构如下:
[0005]

【权利要求】
1. 一种制备式(V)化合物的方法,其特征在于,包括步骤:
⑵在惰性溶剂中,用式(III)化合物与式(IV)化合物反应,得到式(V)化合物; 其中,R选自下组:甲磺酰基、苯磺酰基、对甲基苯磺酰基。
2. 如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述步骤(2)中,所述的反应在碱催化剂 存在下进行;较佳地,所述的碱催化剂为三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、DBU、 DMAP、2, 6-二甲基吡啶,或其组合;更佳地,所述的碱催化剂为三乙胺、二异丙基乙胺,或其 组合。
3. 根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述步骤(2)中,所述的惰性溶剂为乙腈、 二氯甲烷、四氢呋喃、DMS0、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯、正庚烷、正己烧,或其组合;较佳 地,所述的惰性溶剂为二氯甲烷。
4. 一种式(V)化合物药学上可接受的盐的制备方法,其特征在于,包括步骤: 用如权利要求1-4任意所述的方法制备式(V)化合物;和 在惰性溶剂中,用所述的式(V)化合物和酸反应,得到式(V)化合物的药学上可接受的 盐。
5. -种制备式(I)化合物的方法,其特征在于,包括步骤:
⑵在惰性溶剂中,用式(III)化合物与式(IV)化合物反应,得到式(V)化合物;
(3)在惰性溶剂中,用式(V )化合物与盐酸反应,得到式(I)化合物; 其中,R选自下组:甲磺酰基、苯磺酰基、对甲基苯磺酰基。
6. 如权利要求5所述的方法,其特征在于,所述步骤(3)中,所述的惰性溶剂选自下组: 甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环,或其组合。
7. -种制备式(I)化合物的方法,其特征在于,包括步骤:
(1)在惰性溶剂中,用式(II)化合物与磺酰化试剂反应,得到式(III)化合物;
⑵在惰性溶剂中,用式(III)化合物与式(IV)化合物反应,得到式(V)化合物;
(3)在惰性溶剂中,用式(V )化合物与盐酸反应,得到式(I)化合物; 其中,R选自下组:甲磺酰基、苯磺酰基、对甲基苯磺酰基。
8. 如权利要求7所述的方法,其特征在于,所述的磺酰化试剂选自下组:甲磺酰氯、苯 磺酰氯、对甲氯苯磺酰氯,或其组合。
9. 如权利要求7所述的方法,其特征在于,所述的步骤(1)中,所述的惰性溶剂选自下 组:乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯、正庚烷、正己烧,或其组合;较 佳地,所述的惰性溶剂为二氯甲烷。
10. 如权利要求7所述的方法,其特征在于,所述步骤(1)在碱催化剂存在下进行;较 佳地,所述的碱催化剂选自下组:三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、DBU,或其组 合;更佳地,所述的碱为三乙胺。
【文档编号】C07K5/062GK104119424SQ201410310283
【公开日】2014年10月29日 申请日期:2014年7月1日 优先权日:2014年7月1日
【发明者】李新涓子, 李健之, 马西来, 池王胄, 刘海, 胡旭华, 郑肖利, 翟志军, 李建勋 申请人:上海天慈生物谷生物工程有限公司
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