(4s)-3-[(2s)-2[(1s)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧 ...的制作方法
【专利摘要】本发明提供了一种(4S)-3-[(2S)-2[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸的制备方法，具体地，所述方法包括：用式(III)化合物与式(IV)化合物反应，得到式(V)化合物。本发明的制法具有成本低、路线短，原料易得、收率高、产物光学纯度高等特点。
【专利说明】(4S)-3-[(2S)-2[(1S)-1-乙氧P炭基-3-苯丙基]氨基丙酰 基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于合成领域，具体地，本发明提供了一种（4S)-3-[(2S)-2[(lS)-l-乙氧 羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸盐酸盐的制备方法
【背景技术】
[0002] (4S) _3_ [ (2S) _2_ [ (IS) -1-乙氧撰基_3_苯丙基]氛基丙醜基]-1-甲基_2_氧代 咪唑啉-4-羧酸盐酸盐（I )，又称为盐酸咪达普利，商品名达爽，它的活性代谢产物咪达普 利拉可较高选择性地作用于体内的肾素-血管紧张素（RA)系统，抑制血管紧张素 II (Ang II )的生成，抑制交感神经递质和醛固酮的分泌，从而降低外周阻力，达到降压的目的。该 药具有降压效果持久，有良好的心脏、肾脏保护作用，能抑制左室重构等功能，甚至对吸入 性肺炎也有预防作用。
[0003] 有研究证明咪达普利引起咳嗽副作用较少，同时在防止心肌梗死（MI)的复发，改 善糖尿病肾病的进程方面表现出优于其他抗高血压药物的功效。为此，咪达普利作为抗高 血压药在我国有很大的市场，对其进行研究具有重大意义。
[0004] 其化学结构如下：
[0005]
【权利要求】
1. 一种制备式（V)化合物的方法，其特征在于，包括步骤：
⑵在惰性溶剂中，用式（III)化合物与式（IV)化合物反应，得到式（V)化合物； 其中，R选自下组：甲磺酰基、苯磺酰基、对甲基苯磺酰基。
2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤（2)中，所述的反应在碱催化剂 存在下进行；较佳地，所述的碱催化剂为三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、DBU、 DMAP、2, 6-二甲基吡啶，或其组合；更佳地，所述的碱催化剂为三乙胺、二异丙基乙胺，或其 组合。
3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤（2)中，所述的惰性溶剂为乙腈、 二氯甲烷、四氢呋喃、DMS0、1，4-二氧六环、甲苯、二甲苯、正庚烷、正己烧，或其组合；较佳 地，所述的惰性溶剂为二氯甲烷。
4. 一种式（V)化合物药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括步骤： 用如权利要求1-4任意所述的方法制备式（V)化合物；和 在惰性溶剂中，用所述的式（V)化合物和酸反应，得到式（V)化合物的药学上可接受的 盐。
5. -种制备式（I)化合物的方法，其特征在于，包括步骤：
⑵在惰性溶剂中，用式（III)化合物与式（IV)化合物反应，得到式（V)化合物；
(3)在惰性溶剂中，用式（V )化合物与盐酸反应，得到式（I)化合物； 其中，R选自下组：甲磺酰基、苯磺酰基、对甲基苯磺酰基。
6. 如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述步骤（3)中，所述的惰性溶剂选自下组： 甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二氧六环，或其组合。
7. -种制备式（I)化合物的方法，其特征在于，包括步骤：
(1)在惰性溶剂中，用式（II)化合物与磺酰化试剂反应，得到式（III)化合物；
⑵在惰性溶剂中，用式（III)化合物与式（IV)化合物反应，得到式（V)化合物；
(3)在惰性溶剂中，用式（V )化合物与盐酸反应，得到式（I)化合物； 其中，R选自下组：甲磺酰基、苯磺酰基、对甲基苯磺酰基。
8. 如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述的磺酰化试剂选自下组：甲磺酰氯、苯 磺酰氯、对甲氯苯磺酰氯，或其组合。
9. 如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述的步骤（1)中，所述的惰性溶剂选自下 组：乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲苯、二甲苯、正庚烷、正己烧，或其组合；较 佳地，所述的惰性溶剂为二氯甲烷。
10. 如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述步骤（1)在碱催化剂存在下进行；较 佳地，所述的碱催化剂选自下组：三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、DBU，或其组 合；更佳地，所述的碱为三乙胺。
【文档编号】C07K5/062GK104119424SQ201410310283
【公开日】2014年10月29日 申请日期:2014年7月1日 优先权日:2014年7月1日
【发明者】李新涓子, 李健之, 马西来, 池王胄, 刘海, 胡旭华, 郑肖利, 翟志军, 李建勋 申请人:上海天慈生物谷生物工程有限公司