一种制备达比加群酯中间体的方法
【专利摘要】本发明涉及一种制备达比加群酯中间体的方法。所述方法为化学合成方法，合成反应式为：所述方法包括以下步骤：1)以化合物(2)为起始原料进行氯化反应；2)将步骤1)所得产物与化合物(3)进行缩合反应，得到化合物(4)；3)以铁粉或锌粉为还原剂，化合物(4)在酸性加热条件下进行还原反应；反应结束后，调节溶液pH值至弱碱性，热过滤，达比加群酯中间体即得。本发明提供的合成路线原料易得，还原反应中使用的铁粉或锌粉价格低廉，得到的达比加群酯中间体产率高、纯度高、且安全易行，适合工业化生产。
【专利说明】—种制备达比加群酯中间体的方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及本发明属于药物化学、制药工程【技术领域】，涉及一种口服抗凝血药达比加群酯关键中间体的化学合成方法。
【背景技术】
[0002]达比加群(Dabigatran)最早公开于国际专利W098/37075中，后由德国Boehringer Ingelheim (勃林格殷格翰)公司开发上市,是一种新型口服抗凝血药物。该药于2008年4月率先在德国和英国上市，2010年10月又被美国FDA批准用于减少非瓣膜性房颤患者发生中风及全身性栓塞风险。该药具有口服、强效、无需特殊用药监测、药物相互作用少等特点，市场需求量比较大。
[0003]化合物3-[(3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰)吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯是达比加群酯化学合成中的关键中间体，该化合物的化学式为:
[0004]
【权利要求】
1.一种制备达比加群酯中间体的方法，其特征在于，所述方法为化学合成方法，合成反应式为:
所述方法包括以下步骤: 1)以化合物(2)4-甲氨基-3-硝基苯甲酸为起始原料进行氯化反应； 2)将步骤I)所得产物与化合物(3)进行缩合反应，得到化合物(4)； 3)以铁粉或锌粉为还原剂，化合物(4)在酸性加热条件下进行还原反应；反应结束后，调节溶液PH值至弱碱性，热过滤，达比加群酯中间体即得。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤I)所述氯化反应中，氯化试剂选用氯化亚砜、三氯化磷或五氯化磷；催化剂选用DMF、三乙胺、吡啶或二甲氨基吡啶；反应溶剂选用二氯甲烷或甲苯。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤I)所述氯化反应中，氯化试剂选用氯化亚砜；催化剂选用DMF ;反应溶剂选用二氯甲烷。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)所述缩合反应中，催化剂选用三乙胺或碳酸钾；反应溶剂选用二氯甲烷。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3)所述还原反应中，反应溶剂选用醇类和水的混合溶剂；反应溶液的pH值为2~5，用于调节pH值的试剂选用冰醋酸；反应温度为60~90°C。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤3)所述还原反应中，反应溶剂选用甲醇或乙醇和水的混合溶剂；反应溶液的pH值为3~4，用于调节pH值的试剂选用冰醋酸；反应温度为60~70°C。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3)所述弱碱性pH值为7.5~8.5 ;用于调节PH值的试剂选用K2C03、Na2CO3^ KHCO3或NaHCO3溶液。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述pH值为8.0。
9.根据权利要求1~8任意一项所述的方法，其特征在于，所述方法包括以下具体步骤: 1)氯化反应:向反应瓶中加入4-甲氨基-3-硝基苯甲酸、二氯甲烷和DMF，搅拌下加热至40°C后，滴加氯化亚砜，0.5h滴加完毕，保持40°C回流反应5h，减压浓缩至干，得黄色固体；2)缩合反应:在步骤1)所得产物中加入二氯甲烷，搅拌至固体基本溶解，加入三乙胺，加热至40°C后，滴加N-2-吡啶基-丙氨酸乙酯，0.5h滴加完毕，保持40°C回流反应5h ;待反应液降至室温后，分别用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，萃取所得有机层用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩至干得油状物，加入无水乙醇溶解，搅拌降温结晶，_7°C冷冻过夜，次日抽滤，50°C真空烘干2h，得黄色固体； 3)还原反应:将水加入反应瓶,用冰醋酸调pH为3~4，加入铁粉，机械搅拌下加热至60~70°C后，搅拌0.5h，滴加步骤2)所得产物的乙醇的温溶液，20min内滴加完毕，保持60~70°C反应0.5h ;反应完毕后，用碳酸钠饱和溶液将pH值调为7.5~8.5，热滤，二氯甲烷萃取，水洗涤合并后的二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，负压浓缩得油状物，加入乙酸乙酯加热溶解完全，搅拌降温结晶，冰箱冷冻过夜，次日过滤，冰冻乙酸乙酯洗涤，40°C真空烘箱干燥，达比加群酯中间体即得。
10.权利要求1~9任意一项所述方 法在达比加群酯化学合成中的应用。
【文档编号】C07D213/75GK104130185SQ201410310415
【公开日】2014年11月5日 申请日期:2014年7月1日 优先权日:2014年7月1日
【发明者】李立标, 孙建华, 张瑾, 郑爱, 胡媛 申请人:蚌埠丰原医药科技发展有限公司