一种5-[（二甲氨基）甲基]-2-呋喃甲醇的合成方法
【专利摘要】一种5-[(二甲氨基)甲基]-2-呋喃甲醇的合成方法。将反应物与反应溶液混合，加热反应后，蒸馏回收溶剂，对残余物用氢氧化钠溶液调节pH值11～12，用乙酸乙酯进行萃取，蒸去溶剂，减压蒸馏即得到5-[(二甲氨基)甲基]-2-呋喃甲醇；反应物为葡萄糖、果糖、蔗糖、果糖、5-羟甲基糠醛等中的一种，反应溶液为N，N–二甲基甲酰胺或N，N–二甲基乙酰胺中的一种与甲酸、水的混合溶液。以市场常见的原料如葡萄糖、果糖、蔗糖，以及糖的降解物5-羟甲基糠醛为反应物，N，N–二甲基甲酰胺或N，N–二甲基乙酰胺中的一种与甲酸，水的混合溶液为反应溶剂，工艺简单，一锅法生产，反应时间短，反应条件温和，得率高。
【专利说明】一种5-[(二甲氨基）甲基]-2-映喃甲醇的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及5-[(二甲氨基）甲基]-2-呋喃甲醇，尤其是涉及一种5-[(二甲氨 基）甲基]-2-呋喃甲醇的合成方法。
【背景技术】
[0002] 5-[(二甲氨基）甲基]-2-呋喃甲醇是合成H2-受体拮抗剂雷尼替丁的重要中 间体。雷尼替丁是治疗胃及十二指肠溃疡的常用药物，效果好，不良反应少，已经获得FDA 批准。目前，我国也有厂家生产。作为合成雷利替丁的重要中间体5-[(二甲氨基）甲 基]-2-呋喃甲醇的制备方法主要有：
[0003] (1)以二甲胺水溶液、甲醛水溶液与呋喃甲醇为原料，反应20h以上，经过碱化、 萃取、蒸馈得到产品（Price B. J.，Clitherow J. W.，Bradshaw J. B. · Aminoalkyl furan derivatives. US4128658A，1978 ;陈玉彬，祝新海.5-二甲氨基甲基-2-呋喃甲醇合成法的 改进·中国医药工业杂志· 1991，22 (7) ,319-320)。
[0004] (2)以二甲胺水溶液、多聚甲醛水溶液与呋喃甲醇为原料，在大量醇溶剂如异丙 醇、乙醇或甲醇溶液中回流反应18h以上，经过碱化、萃取、蒸馏得到产品。
[0005] (3)利用双二甲氨甲烷与呋喃甲醇在大量醋酸介质中反应18h，经过蒸馏回收醋 酸碱化、萃取、蒸馏得到产品（刘福德，刘雁，李宝立，段艳馨，许国凤.5-二甲氨基 甲基-2-呋喃甲醇合成新工艺·化学通报，66(121)，1-3 ;Cooper J.，Lee D. V. · Process for the preparation of5-dimethylaminomethyl-2-furanmethanol.US4347191A.1980 ； Cooper J. , Lee D. V. . Process for preparing5-dimethylaminomethyl-2-furanmethanol. EP0036716A1. 1980)。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于提供一种5-[(二甲氨基）甲基]-2-呋喃甲醇的合成方法。
[0007] 本发明包括以下步骤：
[0008] 将反应物与反应溶液混合，加热反应后，蒸馏回收溶剂，对残余物用氢氧化钠溶液 调节pH值为11?12,用乙酸乙酯进行萃取，蒸去溶剂，减压蒸馏即得到5-[(二甲氨基） 甲基]-2-呋喃甲醇；所述反应物为葡萄糖、果糖、蔗糖、果糖、5-羟甲基糠醛等中的一种，所 述反应溶液为N，N-二甲基甲酰胺（DMF)或N，N-二甲基乙酰胺（DMAC)中的一种与甲酸 (FA)、水的混合溶液。
[0009] 所述反应物与反应溶液的质量比可为1 : (1. 5?4);所述N，N-二甲基甲酰胺 或N，N-二甲基乙酰胺与甲酸和水的质量比可为1 : (0.8?8.9) : (0.01?0.2)。 [0010] 所述加热反应的温度可为50?120°C，加热反应的时间可为1?10h。
[0011] 所述氢氧化钠溶液可采用40 %氢氧化钠溶液。
[0012] 所述减压蒸馏的条件可在130?133°C，2000Pa条件下减压蒸馏。
[0013] 本发明以市场常见的原料如葡萄糖、果糖、蔗糖，以及糖的降解物5-羟甲基糠醛 为反应物，N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺中的一种与甲酸，水的混合溶液为 反应溶剂，反应温度为50?120°C，反应时间为1?10h，即可获得产物，特点是工艺过程简 单，一锅法生产，反应时间短，反应条件温和，得率高。与现有的方法相比，具有较为明显的 优势。
【专利附图】
【附图说明】
[0014] 图1为本发明实施例合成的5-[(二甲氨基）甲基]-2-呋喃甲醇气相色谱图。
【具体实施方式】
[0015] 下面结合实施例对本发明作进一步的描述，需要说明的是，实施例并不构成对本 发明要求保护范围的限定。
[0016] 实施例1
[0017] 在500mL的圆底烧瓶中加入甲酸210g，水28.64g，N，N-二甲基甲酰胺：llL36g， 然后放入60g无水葡萄糖，充分溶解。将烧瓶置于油浴中加热反应，温度为120°C，反应时间 为3h。反应完毕后，蒸馏回收溶剂，对残余物用40%氢氧化钠溶液调节pH值为11?12， 用100mL乙酸乙酯进行萃取3次，合并乙酸乙酯层，蒸馏回收溶剂乙酸乙酯蒸去溶剂，得到 5_[(二甲氨基）甲基]-2-呋喃甲醇粗产品在，粗产品在130?133°C，2000Pa条件下减压 蒸馏得到5-[(二甲氨基）甲基]-2-呋喃甲醇（图1)，产品得率超过72%。
[0018] 实施例2
[0019] 在500mL的圆底烧瓶中加入甲酸210g，水28.64g，N，N-二甲基甲酰胺：llL36g， 然后放入60g无水果糖，充分溶解。将烧瓶置于油浴中加热反应，温度为120°C，反应时间 为3h。反应完毕后，蒸馏回收溶剂，对残余物用40%氢氧化钠溶液调节pH值为11?12， 用100mL乙酸乙酯进行萃取3次，合并乙酸乙酯层，蒸馏回收溶剂乙酸乙酯蒸去溶剂，得到 5_[(二甲氨基）甲基]-2-呋喃甲醇粗产品在，粗产品在130?133°C，2000Pa条件下减压 蒸馏得到5-[(二甲氨基）甲基]-2-呋喃甲醇，产品得率超过83%。
[0020] 实施例3
[0021] 在500mL的圆底烧瓶中加入甲酸210g，水28.64g，N，N-二甲基甲酰胺：llL36g， 然后放入60g蔗糖，充分溶解。将烧瓶置于油浴中加热反应，温度为120°C，反应时间为3h。 反应完毕后，蒸馏回收溶剂，对残余物用40%氢氧化钠溶液调节pH值为11?12,用100mL 乙酸乙酯进行萃取3次，合并乙酸乙酯层，蒸馏回收溶剂乙酸乙酯蒸去溶剂，得到5-[(二甲 氨基）甲基]-2-呋喃甲醇粗产品在，粗产品在130?133°C，2000Pa条件下减压蒸馏得到 5_ [(二甲氨基）甲基]-2-呋喃甲醇，产品得率超过85 %。
[0022] 实施例4
[0023] 在50mL的圆底烧瓶中加入甲酸21g，水2. 86g，N，N-二甲基甲酰胺：11. 14g，然 后放入6g5-羟甲基糠醛，充分溶解。将烧瓶置于油浴中加热反应，温度为120°C，反应时间 为3h。反应完毕后，蒸馏回收溶剂，对残余物用40%氢氧化钠溶液调节pH值为11?12， 用100mL乙酸乙酯进行萃取3次，合并乙酸乙酯层，蒸馏回收溶剂乙酸乙酯蒸去溶剂，得到 5_[(二甲氨基）甲基]-2-呋喃甲醇粗产品在，粗产品在130?133°C，2000Pa条件下减压 蒸馏得到5-[(二甲氨基）甲基]-2-呋喃甲醇，产品得率超过95 %。
[0024] 实施例5
[0025] 在50mL的圆底烧瓶中加入甲酸21g，水2. 86g，N，N-二甲基甲酰胺：11. 14g，然 后放入6g5-羟甲基糠醛，充分溶解。将烧瓶置于油浴中加热反应，温度为50°C，反应时间 为l〇h。反应完毕后，蒸馏回收溶剂，对残余物用40%氢氧化钠溶液调节pH值为11?12， 用100mL乙酸乙酯进行萃取3次，合并乙酸乙酯层，蒸馏回收溶剂乙酸乙酯蒸去溶剂，得到 5_[(二甲氨基）甲基]-2-呋喃甲醇粗产品在，粗产品在130?133°C，2000Pa条件下减压 蒸馏得到5-[(二甲氨基）甲基]-2-呋喃甲醇，产品得率超过33%。
[0026] 实施例6
[0027] 在50mL的圆底烧瓶中加入甲酸21g，水2. 86g，N，N-二甲基甲酰胺：11. 14g，然 后放入6g5-羟甲基糠醛，充分溶解。将烧瓶置于油浴中加热反应，温度为50°C，反应时间 为l〇h。反应完毕后，蒸馏回收溶剂，对残余物用40%氢氧化钠溶液调节pH值为11?12， 用100mL乙酸乙酯进行萃取3次，合并乙酸乙酯层，蒸馏回收溶剂乙酸乙酯蒸去溶剂，得到 5_[(二甲氨基）甲基]-2-呋喃甲醇粗产品在，粗产品在130?133°C，2000Pa条件下减压 蒸馏得到5-[(二甲氨基）甲基]-2-呋喃甲醇，产品得率超过29%。
[0028] 实施例7
[0029] 在50mL的圆底烧瓶中加入甲酸21g，水2. 86g，N，N-二甲基乙酰胺：11. 14g，然 后放入6g5-羟甲基糠醛，充分溶解。将烧瓶置于油浴中加热反应，温度为100°C，反应时间 为6h。反应完毕后，蒸馏回收溶剂，对残余物用40%氢氧化钠溶液调节pH值为11?12， 用100mL乙酸乙酯进行萃取3次，合并乙酸乙酯层，蒸馏回收溶剂乙酸乙酯蒸去溶剂，得到 5_[(二甲氨基）甲基]-2-呋喃甲醇粗产品在，粗产品在130?133°C，2000Pa条件下减压 蒸馏得到5-[(二甲氨基）甲基]-2-呋喃甲醇，产品得率超过90%。
[0030] 实施例8
[0031] 在50mL的圆底烧瓶中加入甲酸21g，水2. 86g，N，N-二甲基乙酰胺：11. 14g，然 后放入6g5-羟甲基糠醛，充分溶解。将烧瓶置于油浴中加热反应，温度为100°C，反应时间 为6h。反应完毕后，蒸馏回收溶剂，对残余物用40%氢氧化钠溶液调节pH值为11?12， 用100mL乙酸乙酯进行萃取3次，合并乙酸乙酯层，蒸馏回收溶剂乙酸乙酯蒸去溶剂，得到 5_[(二甲氨基）甲基]-2-呋喃甲醇粗产品在，粗产品在130?133°C，2000Pa条件下减压 蒸馏得到5-[(二甲氨基）甲基]-2-呋喃甲醇，产品得率超过87%。
[0032] 实施例9
[0033] 在50mL的圆底烧瓶中加入甲酸7g，水0.96g，N，N-二甲基甲酰胺：27.04g，然后 放入6g5-羟甲基糠醛，充分溶解。将烧瓶置于油浴中加热反应，温度为120°C，反应时间 为6h。反应完毕后，蒸馏回收溶剂，对残余物用40%氢氧化钠溶液调节pH值为11?12， 用100mL乙酸乙酯进行萃取3次，合并乙酸乙酯层，蒸馏回收溶剂乙酸乙酯蒸去溶剂，得到 5_[(二甲氨基）甲基]-2-呋喃甲醇粗产品在，粗产品在130?133°C，2000Pa条件下减压 蒸馏得到5-[(二甲氨基）甲基]-2-呋喃甲醇，产品得率超过27%。
[0034] 实施例10
[0035] 在50mL的圆底烧瓶中加入甲酸28g，水3. 96g，N，N-二甲基甲酰胺：3. 18g，然后 放入6g5-羟甲基糠醛，充分溶解。将烧瓶置于油浴中加热反应，温度为120°C，反应时间 为6h。反应完毕后，蒸馏回收溶剂，对残余物用40%氢氧化钠溶液调节pH值为11?12， 用lOOmL乙酸乙酯进行萃取3次，合并乙酸乙酯层，蒸馏回收溶剂乙酸乙酯蒸去溶剂，得到 5_[(二甲氨基）甲基]-2-呋喃甲醇粗产品在，粗产品在130?133°C，2000Pa条件下减压 蒸馏得到5-[(二甲氨基）甲基]-2-呋喃甲醇，产品得率超过25%。
【权利要求】
1. 一种5-[(二甲氨基）甲基]-2-呋喃甲醇的合成方法，其特征在于其具体步骤如下： 将反应物与反应溶液混合，加热反应后，蒸馏回收溶剂，对残余物用氢氧化钠溶液调 节pH值为11?12,用乙酸乙酯进行萃取，蒸去溶剂，减压蒸馏即得到5-[(二甲氨基）甲 基]-2-呋喃甲醇；所述反应物为葡萄糖、果糖、蔗糖、果糖、5-羟甲基糠醛中的一种，所述反 应溶液为N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺中的一种与甲酸、水的混合溶液。
2. 如权利要求1所述一种5-[(二甲氨基）甲基]-2-呋喃甲醇的合成方法，其特征在 于所述反应物与反应溶液的质量比为1 : (1. 5?4)。
3. 如权利要求1所述一种5-[(二甲氨基）甲基]-2-呋喃甲醇的合成方法，其特征在 于所述N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺与甲酸和水的质量比可为1 : (0.8? 8. 9) : (0· 01 ?0· 2)。
4. 如权利要求1所述一种5-[(二甲氨基）甲基]-2-呋喃甲醇的合成方法，其特征在 于所述加热反应的温度为50?120°C，加热反应的时间为1?10h。
5. 如权利要求1所述一种5-[(二甲氨基）甲基]-2-呋喃甲醇的合成方法，其特征在 于所述氢氧化钠溶液采用40 %氢氧化钠溶液。
6. 如权利要求1所述一种5-[(二甲氨基）甲基]-2-呋喃甲醇的合成方法，其特征在 于所述减压蒸馏的条件是在130?133°C，2000Pa条件下减压蒸馏。
【文档编号】C07D307/52GK104059036SQ201410325160
【公开日】2014年9月24日 申请日期:2014年7月9日 优先权日:2014年7月9日
【发明者】孙勇, 林鹿 申请人:厦门大学