抗结核候选药物pa-824的合成方法
【专利摘要】本发明涉及一种抗结核候选药物PA-824的合成方法。该方法涉及八步反应，其首先得到一个关键中间体化合物8，其再与4-三氟甲氧基溴苄反应得到终产物PA-824。整个反应所需原料廉价易得，操作简单，纯化方便，易于规模化生产。
【专利说明】抗结核候选药物PA-824的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及抗结核候选药物PA-824的合成方法，属于药物化学领域。
【背景技术】
[0002]PA-824是一种硝基咪唑吡喃类化合物，对敏感和耐药结核杆菌有效，可以杀死处在潜伏期的结核杆菌，并且与一线的抗结核药物无交叉耐药现象。2002年，全球抗结核联盟(TB联盟)和美国国立过敏和传染病研究所达成协议，将PA-824作为新型抗结核药物研究，现已经进入II期临床，同时其作为活性组分与莫西沙星、吡嗪酰胺组成新的复方制剂一PaMZ，目前也处于II期临床。
[0003]PA-824，淡黄色结晶性粉末，分子式为=C13H12N3O5F3,分子量为:359。PA-824由Pathogenesis公司合成，其合成路线中采用了硅保护基以及大量的四丁基氟化铵等试剂，价格闻昂。
【发明内容】
[0004]本发明目的在于对现有的PA-824的合成方法进行改进，避免低温反应，开发出一条简单易行、操作简单、易于规模化制备的新方法。
[0005]本发明实现过程如下:
硝基咪唑吡喃类抗结核候选药物PA-824的合成方法，包括如下步骤:
【权利要求】
1.硝基咪唑批喃类抗结核候选药物PA-824的合成方法,其特征在于,包括如下步骤:
(1)化合物I硝基化得到化合物2； (2)化合物2再次硝基化得到化合物3； (3)在氯苯中，化合物3进行热重排得到化合物4； (4)化合物4和(5)-(+)-缩水甘油丁酸酯进行亲核开环反应得到化合物5； (5)化合物5与3，4-二氢吡喃在催化剂PPTS作用下对羟基进行保护，得到化合物6 ； (6)化合物6进行酯水解及分子内亲核关环反应，得到化合物7； (7)化合物7脱保护得到化合物8； (8)化合物8与等摩尔量4-三氟甲氧基溴苄反应，得到PA-824。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于:步骤(1)中，在浓H2SO4中，化合物I与浓HNO3进行硝基化得到化合物2，反应温度为10(Tl25°C，反应时间为6~8h，化合物1、浓H2SO4与浓HNO3用量的摩尔比为1:2:4。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于:步骤(2)中，在乙酸和乙酸酐中，化合物2与发烟硝酸反应进行再次硝基化得到化合物3，反应温度为2(T50°C，反应时间为2飞h，化合物2、醋酸、醋酸酐、发烟硝酸用量的摩尔比为1:3:4:2。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于:步骤(3)中，反应温度为100-120°C，反应时间为l(Tl2h。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于:步骤(4)中，所述反应无溶剂，反应温度为3(T60°C，反应时间为2~3d，化合物4、(5)-(+)-缩水甘油丁酸酯用量的摩尔比为1:1.1~1.5。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于:步骤(5)中，在CH2Cl2中，反应温度为1(T40°C，反应时间为15~20h，化合物5与DHP、PPTS用量的摩尔比为3:6~9:1。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于:步骤(6)中，在CH3OH中，化合物6在等摩尔量的K2CO3作用下进行酯水解及分子内亲核关环反应得到化合物7，反应溶剂为CH3OH,反应温度为(T20°C，反应时间为2~5h，化合物6与K2CO3的摩尔比为1:1~2。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于:步骤(7)中，在CH3OH中，化合物7在浓HCl作用下脱保护得到化合物8，反应温度为2(T40°C，反应时间为2~5h，化合物7与浓HCl的摩尔比为1:1~2。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于:步骤(8)中，在DMF中，化合物8与等摩尔量4-三氟甲氧基溴苄在NaH作用下反应得到最终产物PA-824，反应温度为-1(T0°C，反应时间为l(Tl4h，化合 物8与对三甲基溴苄、NaH用量的摩尔比为1:1:广2。
【文档编号】C07D498/04GK104177372SQ201410372448
【公开日】2014年12月3日 申请日期:2014年7月31日 优先权日:2014年7月31日
【发明者】刘雪英, 王力彬, 弥乐, 陈卫平 申请人:中国人民解放军第四军医大学