一种孟鲁司特钠的制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种孟鲁司特钠的制备及纯化方法，内容包括：A.2-[1-(巯基甲基)环丙基]乙酸的双钠盐制备；B.孟鲁司特游离酸制备；C.孟鲁司特二正丙胺盐制备；D.孟鲁司特二环己胺盐制备；E.孟鲁司特二环己胺盐转化为孟鲁司特钠盐。工艺条件简单、除杂效果好、危险系数小、污染小的合成方法，可以制得亚砜杂质小于0.1%，其余杂质小于0.05%，甚至个别杂质检测不出，孟鲁司特钠纯度大于99.8%。可以有效的控制孟鲁司特钠的所有杂质达到小于0.05%。
【专利说明】-种孟鲁司特纳的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种孟鲁司特钠的制备方法，以对其更进一步纯化。
【背景技术】
[0002] 孟鲁司特钠 （Montelukast sodium)是美国默克公司历时多年研发的新一代选择 性白三烯受体拮抗剂，是目前世界上治疗哮喘以及过敏性鼻炎的最佳药物，自上市至今保 持每年10%以上的销售增幅。
[0003] 孟鲁司特钠 （Montelukast sodium)化学名是（+ )_1_[[[( lR)-l-[3_[( 1Ε)-2_(7-氣-2-喧琳基）-乙稀基]苯基][2- (I-轻基甲基乙基）苯基]丙基]硫]甲基]环 丙烷乙酸钠，其结构式如下：
【权利要求】
1. 一种下式I的孟鲁司特钠的制备方法，其特征在于，所述方法包括： I
A、 2-[l-(巯基甲基）环丙基]乙酸的双钠盐制备：将式II的化合物中的羧基和巯基变 成活性的双钠盐，得到式III的化合物；
B、 孟鲁司特游尚酸制备：式IV的化合物2-(2-(3S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基）-乙烯 基-苯基）-3-羟基丙基）苯基）-2-丙醇的甲磺酸酯与式III的化合物反应得到低纯度的孟 鲁司特钠盐，与弱酸反应得到孟鲁司特游离酸；
C、 孟鲁司特二正丙胺盐制备：将孟鲁司特游离酸与二正丙胺反应，经浓缩、结晶、离心、 干燥得到孟鲁司特二正丙胺盐； D、 孟鲁司特二环己胺盐制备：将孟鲁司特二正丙胺盐酸化，洗涤后与二环己胺反应，经 结晶、离心、干燥得到孟鲁司特二环己胺盐； E、 孟鲁司特钠盐制备：将孟鲁司特二环己胺盐酸化，洗涤，与碱成钠盐，经浓缩、结晶、 干燥得到孟鲁司特钠盐。
2. 如权利要求1所述的孟鲁司特钠的制备方法，其特征在于，所述步骤A是将式II的化 合物溶解于四氢呋喃或甲苯或C3-C5溶剂中，降温至-40?0°C，加入碱性钠，-40?0°C反 应0. 5?10小时，得到式II的化合物的双钠盐。
3. 如权利要求2所述的孟鲁司特钠的制备方法，其特征在于，所述碱性钠为氢氧化钠 乙醇溶液或者甲醇钠溶液。
4. 如权利要求1所述的孟鲁司特钠的制备方法，其特征在于，所述步骤B是将式IV的化 合物加到式III的化合物的溶液中，-40?0°C反应1?20小时，再用酒石酸处理后得到孟鲁 司特游离酸，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取后氮气保护备用。
5. 如权利要求1所述的孟鲁司特钠的制备方法，其特征在于，所述步骤C是将孟鲁司特 游离酸的乙酸乙酯或二氯甲烷溶液中加入二正丙胺，〇?40°C反应10分钟至6小时，加入 孟鲁司特二正丙胺盐晶种，析晶、离心、干燥得到高纯度的孟鲁司特二正丙胺盐。
6. 如权利要求5所述的孟鲁司特钠的制备方法，其特征在于，所述孟鲁司特游离酸与 二正丙胺的摩尔比为1:2. 0?2. 5。
7. 如权利要求1所述的孟鲁司特钠的制备方法，其特征在于，所述步骤D是将孟鲁司特 二正丙胺盐用甲苯、乙酸乙酯或二氯甲烷溶解后，酸化、分液得到孟鲁司特游离酸，加入二 环己胺，0?40°C反应10分钟至6小时，加入孟鲁司特二环己胺盐晶种，析晶、离心、干燥得 到高纯度的孟鲁司特二环己胺盐。
8. 如权利要求1所述的孟鲁司特钠的制备方法，其特征在于，所述步骤E是将孟鲁司特 二环己胺盐用甲苯、乙酸乙酯或二氯甲烷溶解，酸化、水洗、分液后加入碱性钠成钠盐，浓缩 后加入到石油醚、正己烷或正庚烷中结晶、离心、干燥得到高纯度的孟鲁司特钠盐。
【文档编号】C07D215/18GK104119270SQ201410394089
【公开日】2014年10月29日 申请日期:2014年8月12日 优先权日:2014年8月12日
【发明者】张永文, 彭士军 申请人:牡丹江恒远药业有限公司