一种4-(1-取代苯基乙烯基)联苯衍生物及其制备方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种4-(1-取代苯基乙烯基)联苯衍生物及其制备方法和应用。所述的4-(1-取代苯基乙烯基)联苯衍生物结构通式为：本发明的4-(1-取代苯基乙烯基)联苯衍生物可用于制备微管蛋白抑制剂、蛋白激酶抑制剂、治疗对细胞毒活性有反应的各种癌症如乳腺癌或结肠以及与异常血管生成相关的疾病癌的药物，具有高效、低毒、多重抑制效果的特点。
【专利说明】-种4-(1-取代苯基乙烯基）联苯衍生物及其制备方法和 应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药【技术领域】，具体地说，是一种4-(1-取代苯基乙烯基）联苯衍生物 及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 近年来，恶性肿瘤已成为我国城乡居民的首位死因，死亡率呈增长趋势。当今化疗 药物是治疗肿瘤的主要方法，其中，分子靶向药物具有比传统的细胞毒类抗肿瘤药物作用 机制更明确、特异性更高、毒性低的特点，是当今抗肿瘤药物研究的主要方向。由于肿瘤是 多基因参与、多种信号影响的多阶段性复杂疾病，在肿瘤临床治疗过程中，单靶点抗肿瘤药 物表现出抑瘤谱单一、易出现耐药等问题。而作用于多个靶点的抗肿瘤药物能有效切断多 条肿瘤发生途径，具有更好的治疗优势，同时可避免单靶点药物易产生耐药性等问题，已成 为目前抗肿瘤药物研究的热点领域。
[0003] 微管蛋白是肿瘤血管靶向治疗的重要靶标。在微管蛋白的三个主要药物结合位点 中，秋水仙碱位点因结合腔的体积较小，且相应抑制剂的结构简单，相比于紫杉醇位点和长 春碱位点更适合开展小分子抑制剂的研究。
[0004] 随着细胞信号转导通路逐渐被揭示，研究发现靶向作用于与肿瘤分化增殖相关的 通路可有效抑制肿瘤生长并降低对正常细胞的伤害，因此在通路中发挥关键作用的蛋白激 酶成了药物筛选重要靶点，为发现高效、低毒的靶向抗肿瘤药物研究指明了方向。
[0005] 微管蛋白抑制剂和蛋白激酶抑制剂是目前抗肿瘤药物研究的两大热点领域。微管 蛋白抑制剂和多种蛋白激酶抑制剂的研究经验表明，一些作用机制不同的抑制剂具有相似 的结构，甚至某些微管蛋白抑制剂显示出一定的激酶抑制活性。因此设计发现既作用于微 管蛋白又能抑制激酶的抗肿瘤化合物是有可能的，开发全新、高效、低毒的具有微管蛋白和 蛋白激酶的多重抑制剂也是十分必要的。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种4-(1-取代苯基乙烯基）联苯 衍生物。
[0007] 本发明的再一的目的是，提供所述4-(1-取代苯基乙烯基）联苯衍生物的药学上 可接受的盐、溶剂化物、前体化合物或多晶型物。
[0008] 本发明的另一的目的是，提供所述4-(1-取代苯基乙烯基）联苯衍生物的制备方 法。
[0009] 本发明的第四个目的，提供一种药物组合物。
[0010] 本发明的第五个目的，提供所述4- (1-取代苯基乙烯基）联苯衍生物、其药学上可 接受的盐、溶剂化物、前体药物或多晶型物的在制备药物中的用途。
[0011] 为实现上述目的，本发明采取的技术方案是： 一种4-(1-取代苯基乙烯基）联苯衍生物，其结构通式为：
【权利要求】
1. 一种4-(1-取代苯基乙烯基）联苯衍生物，其特征在于，所述衍生物结构通式如下 (I)所示：
其中： 取代基R1位于2、3、4、5、6位，是未取代的、单取代的、双取代的或多取代的，取代基R1 选自下列基团中的一种、两种或多种：氢、卤素、腈基、硝基、羟基、取代或未取代的氨基、取 代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C1-8烷氧基，当R 1为双或三取代时，取代基可以 相同或不同； 取代基R2位于2'、3'、4'、5'、6'位，是未取代的、单取代的、双取代的或多取代的，取代 基R2选自下列基团中的一种、两种或多种：氢、卤素、腈基、硝基、羟基、取代或未取代的氨 基、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C1-8烷氧基，当R2为双或三取代时，取代 基可以相同或不同。
2. 根据权利要求1所述的4-(1-取代苯基乙烯基）联苯衍生物，其特征在于，所述取代 基R1位于2、3、4、5、6位，是未取代的、单取代的、双取代的或多取代的，所述取代基选自下 列基团中的一种、两种或多种：硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、 叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、 氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、羟基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、单氯甲基、二氯甲基、三氯 甲基、单溴甲基、二溴甲基、三溴甲基，当R 1为双取代或三取代时，取代基可以相同或不同； 所述取代基R2位于2'、3'、4'、5'、6'位，是未取代的、单取代的、双取代的或多取代的， 所述取代基选自下列基团中的一种、两种或多种：直链或支链烷氧基、氨基、羟基、直链或支 链酰氧基、直链或支链酰氨基，当R 2为双取代或三取代时，取代基可以相同或不同。
3. 根据权利要求1所述的4-(1-取代苯基乙烯基）联苯衍生物，其特征在于，所述取 代基R1位于2、3、4、5、6位，是单取代的、双取代的或多取代的，所述取代基选自下列基团中 的一种、两种或多种：2-N0 2, 3-N02,4-N02, 2-CH3, 3-CH3,4-CH3, 2-0CH3, 3-0CH3,4-0CH3, 2-F， 3-F，4-F，2-CF3, 3-CF3,4-CF3, 2-CN，3-CN，4-CN，2-NH2, 3-NH2,4-NH2, 2-OH，3-OH，4-OH，当 R1 为双或三取代时，取代基可以相同或不同； 所述取代基R2位于2'、3'、4'、5'、6'位，是单取代的、双取代的或多取代的，所述取代 基选自下列基团中的一种、两种或多种：甲氧基、羟基、氨基、乙酰氧基、乙酰氨基、氨基乙酰 氧基，当R2为双或三取代时，取代基可以相同或不同。
4. 根据权利要求1所述的4-(1-取代苯基乙烯基）联苯衍生物，其特征在于，所述取 代基R1位于2、3、4、5或6位，是单取代的、双取代的或多取代的，所述的取代基选自下列基 团中的一种、两种或多种：2-N0 2、3-N02、4-N02、2-CH3、3-CH 3、4-CH3、2-0CH3、3-0CH3、4-0CH 3、 2-F、3-F、4-F、2-CF3、3-CF3、4-CF3、2-CN、3-CN、4-CN、2-NH 2、3-NH2、4-NH2、2-0H、3-0H、4-0H、 3,5- 0CH3、2,4-F、2,4-CH3、2,5-F、3,5-F、2,5- 0CH3、2,3-CH3; 所述取代基R2位于2'、3'、4'、5'、6'位，是单取代的、双取代的或多取代的，所述取代基 选自下列基团中的一种、两种或多种：4-0CH3、2-NH2、3-NH2、4-NH 2、3-0H-4-0CH3、2-NC0CH3、 3- NCOCH3、4- NCOCH3、3-0C0CH3-4-0CH3、3-0C0CH 2NH2-4-0CH3。
5.根据权利要求I所述的4-(1-取代苯基乙烯基）联苯衍生物，其特征在于，所述的 4- (1-取代茧某7,烯某）脖茧析生物为下别由的一种，
6. 权利要求1-5任一所述的4-(1-取代苯基乙烯基）联苯衍生物的药学上可接受的 盐、溶剂化物、前体化合物或多晶型物。
7. 根据权利要求6所述的药学上可接受的盐、溶剂化物、前体药物或多晶型物，其特征 在于，所述药学上可接受的盐为无机盐、有机盐或氨基酸盐； 其中无机盐为：盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、氢溴酸盐或硝酸盐； 其中有机盐为：乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、对甲苯磺酸 盐、水杨酸盐、草酸盐； 其中氨基酸盐为：精氨酸盐、鸟氨酸盐、赖氨酸盐、亮氨酸盐、异亮氨酸盐、甘氨酸盐、胱 氨酸盐、半胱氨酸盐、酪氨酸盐、丙氨酸盐、苯丙氨酸盐、组氨酸盐、丝氨酸盐、苏氨酸盐、蛋 氨酸盐、色氨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐、缬氨酸盐、甲硫氨酸盐、脯氨酸盐或羟脯氨酸盐。
8. 权利要求1-5任一所述4-(1-取代苯基乙烯基）联苯衍生物制备方法，其特征在于， 所述方法包括以下步骤： 第一步：将对乙酰苯硼酸和溴苯溶于水和二氧六环，加入二(三苯基磷）氯化钯、碳酸 铯，回流，反应生成4-乙酰基-1，Γ -联苯； 第二步：将4-乙酰基-1，Γ -联苯和对甲苯磺酰肼在无水乙醇中回流，放冷析出4-乙 酰基-1，Γ -联苯对甲苯磺酰腙； 第三步：将4-乙酰基-1，Γ -联苯对甲苯磺酰腙和溴苯溶于二氧六环中，加入二（乙 腈）氯化、3-双（二苯基磷）丙烷和碳酸铯，氮气保护，搅拌回流，生成4-(1-取代苯基乙烯 基）联苯。
9. 一种药物组合物，其特征在于，它包含a)权利要求书1-5任一所述4-(1-取代苯基 乙烯基）联苯衍生物、权利要求6所述的4-(1-取代苯基乙烯基）联苯衍生物的药学上可 接受的盐、溶剂化物、前体化合物和多晶型物的一种或几种，和b)其药学上可接受的载体。
10. 权利要求1-5任一所述的4-(1-取代苯基乙烯基）联苯衍生物，权利要求6所述的 4-(1-取代苯基乙烯基）联苯衍生物的药学上可接受的盐、其溶剂化物、前体药物或多晶型 物，或权利要求9所述的药物组合物在制备药物中的用途，其特征在于，所述的药物用于： a) 抑制微管蛋白； b) 抑制蛋白激酶； c) 治疗细胞毒活性有反应的癌症； d) 治疗与异常血管生成有关的疾病； e) 治疗结肠癌、肺癌、乳腺癌或白血病。
【文档编号】C07C253/30GK104230611SQ201410400569
【公开日】2014年12月24日 申请日期:2014年8月13日 优先权日:2014年8月13日
【发明者】周有骏, 孙囡囡, 朱驹, 吕加国, 郑灿辉, 蒋骏航 申请人:中国人民解放军第二军医大学