一种(3r)-羟基保护-戊二酸单酯(i)的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种罗素伐他汀中间体（3R）-羟基保护-戊二酸单酯(I)的制备方法，属于医药领域。该方法以化合物（3R）-羟基-5-炔己腈为原料，经腈酯化交换变成（3R）-羟基-5-炔己酸酯再上保护得（3R）-羟基保护-5-炔己酸酯，进行氧化得（3R）-羟基保化-戊二酸单酯。本发明与现有技术相比的有益效果是：本发明与原路线相比路线更短，反应条件更温和，安全性更好，原料易得，工艺更易工业化。
【专利说明】一种（3R)-羟基保护-戊二酸单酯（I)的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种降血脂药HMG抑制剂罗素伐他汀中间体的制备方法，尤其涉及一 种（3R)-羟基保化-戊二酸单酯的制备方法。
【背景技术】
[0002] 罗素伐他汀（也称瑞舒伐他汀，英文名：rosuvastatin)。罗素伐他汀钙为日本盐 野义（大阪Shionogi公司）研制开发，1999年2月在美国完成了该药的I期、II期、III期临 床验证。从其已有的临床验证结果和与同类产品的比较两方面来看，大剂量罗素伐他汀钙 (80毫克）可降低LDL达65%，高于阿伐他汀和辛伐他汀，罗素伐他汀钙不愧被称为"超级 他汀"，其降脂效果非常好，是迄今为止已上市的最强效的降脂药物。未来几年罗素伐他汀 钙极有可能改变目前他汀类药物的市场竞争格局。该产品分别于2002年7月和2003年8 月通过欧洲药品委员会和美国FDA的审批，相继在欧洲和美国上市。
[0003] (3R)-羟基保化-戊二酸单酯是合成（3R) -3-羟基保护-5-氧代-6-三苯基膦烯 己酸酯重要中间体，（3R)-3-羟基保护-5-氧代-6-三苯基膦烯己酸酯可以很容易合成罗 素伐他汀和匹伐他汀。
[0004] 在现有公布的以化合物I的合成主要工艺为：
[0005] 以
[0006]
【权利要求】
1. 一种（3R)-羟基保护-戊二酸单酯（I)的制备方法，其特征在于包括以下步骤： 1) 3R)_羟基-5-炔己腈（化合物IV)在酸作用下与醇进行酯化反应制备生成化合物 III ; 3R)-羟基-5-炔己腈（化合物IV)的结构式为：
化合物III的结构式为：
2) 化合物III与叔丁基二甲基氯化硅在缚酸剂作用下反应生成化合物II ; 化合物II的结构式为：
3) 化合物II氧化生成化合物I ; 化合物I的结构式为：
2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤1)中的酸为浓硫酸或氯化 氢，化合物IV与酸的摩尔比为1:0. 02?1 :0. 2。
3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤1)中的醇为甲醇、乙醇、异丙 醇或苄醇，化合物IV与醇的摩尔比为1:2?1:20。
4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤1)的反应温度为40? 100。。。
5. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤2)中的缚酸剂为咪唑或三乙 胺。
6. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤2)中化合物III :叔丁基二 甲基氯娃烧：缚酸剂摩尔比=1:1. 1:1. 1?1. 1:1. 8:2. 0。
7. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤2)中反应温度为5?40°C。
8. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤3)中氧化剂为高锰酸钾和冰 醋酸混和物，原料：高锰酸钾：冰醋酸摩尔比=1:1. 5:1. 5?1:3:6。
9. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤3)中反应温度为10?50°C。
【文档编号】C07F7/18GK104193776SQ201410419837
【公开日】2014年12月10日 申请日期:2014年8月24日 优先权日:2014年8月24日
【发明者】王志华, 林义, 颜剑波, 洪华斌 申请人:浙江新东港药业股份有限公司