一种改进的4-羟基间苯二甲酸的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种改进的4-羟基间苯二甲酸的制备方法，该方法包括以下步骤：（1）在原料4-甲氧基-苯甲醛中加入多聚甲醛，在路易斯酸和相转移催化剂的双重催化作用下，以浓盐酸为介质，经Blanc氯甲基化反应制备而得3-氯甲基-4-甲氧基苯甲醛；（2）将制得的3-氯甲基-4-甲氧基苯甲醛在相转移催化剂的催化作用下，再加入碱和高锰酸钾溶液，氧化制备得4-甲氧基-间苯二甲钠盐，再酸化得4-甲氧基-间苯二甲酸；（3）将制得的4-甲氧基-间苯二甲酸在氢溴酸溶液的作用下，脱甲醚基得4-羟基间苯二甲酸。本发明的有益效果：原料价廉易得，工艺简单可控，制造成本低，产品品质高，适合工业化生产应用。
【专利说明】一种改进的4-羟基间苯二甲酸的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种医药中间体的制备方法，尤其涉及一种改进的4-羟基间苯二甲 酸的制备方法。
【背景技术】
[0002] 羟基苯甲酸类化合物是一类重要的有机合成中间体，被广泛应用于医药、农药原 料及功能聚合材料的制备。例如：水杨酸(邻羟基苯甲酸）是制备解热镇痛药阿司匹林的前 体原料；尼泊金类(对羟基苯甲酸酯衍生物）广泛用于杀菌、防腐、消毒等；对羟基苯甲酸和 6-羟基-2-萘酸用于液晶材料制备；2,5-二羟基对苯二甲酸（DHTA)是制备新型PIH)纤 维的原料。可见，以结构多样性的羟基苯甲酸类为原料进行衍生化合成研究具有潜在的应 用价值。
[0003] 4-羟基间苯二甲酸是特定的一种羟基苯甲酸类化合物，CA文摘号636-46-4,该 产品主要为工业化制备水杨酸的副产物，产率约3-5%，目前已知专门用于制备4-羟基间苯 二甲酸的方法主要有： 方法一： 美国专利（US 3089905)描述了以水杨酸或对羟基苯甲酸钠盐为原料，在250°C以上 的高温、2000Psi左右的超高压条件下，二氧化碳气体直接羧化法制备4-羟基间苯二甲酸 的方法，但由于该工艺条件难以控制，羧化反应选择性差，目标产品纯度和产率均不高(约 44%?69%)，且涉及到高温、高压反应工艺安全性和设备适用性问题，实际生产应用受到很 大限制。
[0004]方法二： Mohammad 等（Bulletin of the Chemical Society of Japan, 2003,76(11)， 2191-2195)对美国专利（US 3089905)进行了工艺改进，以甲醇为反应介质、酸性条件下 (PH，3-4)于200°C以左右、5MPa压力下详细考察了苯酚、水杨酸、对羟基苯甲酸的选择性二 氧化碳加压羧化法。虽然通过工艺改进，降低了反应温度和压力，但产品产率明显降低，最 高仅为23%，且副产物明显增多，产品分离困难。
[0005] 方法三： 最近，美国专利（US 7335791)公开了以4-溴-间苯二甲酸为原料、在铜盐催化和配体 促进下经溴代芳烃的碱性水解制备目标化合物的方法，但该方法需要使用价格昂贵的胺类 配体，例如手性配体 rac-trans-N, N' -Dimethylcyclohexane-l, 2-diamine，造成工艺成本 升高，且其所需原料"4-溴-间苯二甲酸"主要通过间二甲苯的选择性溴代、甲基氧化进行 制备，据相关文献报道，间二甲苯溴代反应选择性较差，导致原料4-溴-间苯二甲酸制备较 难，生产供应受限。
[0006] 针对上述技术的不足，本发明技术人员曾设计并公开了以4-甲氧基苯甲酸为原 料经Blanc氯甲基化、氧化、脱甲醚保护基的全新合成路线[中国医药工业杂志，2011，42 (5) :328-329]，但所述方法中对甲氧基苯甲酸价格较高，规模化生产成本难以控制。
[0007] 因此，需要一种新的技术方案解决上述问题。
【发明内容】
[0008] 本发明提供了一种改进的4-羟基间苯二甲酸的制备方法。
[0009] 本发明采用的技术方案：一种改进的4-羟基间苯二甲酸的制备方法包括以下步 骤： (1) 在原料4-甲氧基-苯甲醛中加入多聚甲醛，加入的多聚甲醛和原料的摩尔比为 1-1. 5:1，然后在路易斯酸和相转移催化剂的双重催化作用下，其中，路易斯酸和多聚甲 醛的摩尔比为0. 2-1: 1，以浓盐酸为反应介质，经Blanc氯甲基化反应制备而得3-氯甲 基-4-甲氧基苯甲醛； (2) 将制得的3-氯甲基-4-甲氧基苯甲醛在相转移催化剂的催化作用下，再加入碱和 高锰酸钾溶液，其中，高锰酸钾和3-氯甲基-4-甲氧基苯甲醛的摩尔比为1-1. 5:1，高锰酸 钾同时氧化侧链"氯甲基"和醛基制备得4-甲氧基-间苯二甲钠盐，再酸化得4-甲氧基-间 苯二甲酸； (3) 设置温度为110-120°C，将制得的4-甲氧基-间苯二甲酸在浓度为48%的氢溴酸 溶液的作用下，脱甲醚基得4-羟基间苯二甲酸。
[0010] 优选地，步骤（1)中多聚甲醛和原料4-甲氧基-苯甲醛的摩尔比为1-1. 2:1。
[0011] 上述步骤（1)中的路易斯酸为氯化锌、三氯化铁、氯化亚锡、四氯化锡、氯化亚铜和 三氯化铝中的一种或两种，优选地，路易斯酸为三氯化铝，且和多聚甲醛的摩尔比为0. 5:1。
[0012] 而且，上述步骤（1)和步骤（2)中的相转移催化剂为季铵盐类相转移催化剂，为苄 基三甲基氯化铵、苄基三乙基氯化铵、苄基三乙基溴化铵、苄基三丁基氯化铵、苄基三丁基 溴化铵、四甲基氯化铵、四甲基溴化铵、四乙基氯化铵、四乙基溴化铵、四丙基溴化铵、四丁 基氯化铵、四丁基溴化铵或四丁基碘化铵。
[0013] 优选地，步骤（2)中所述的高锰酸钾和3-氯甲基-4-甲氧基苯甲醛的摩尔比为 1. 2:1。
[0014] 上述步骤（2)的碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾。
[0015] 本发明的上述方法可以简要的描述为以下反应过程：
【权利要求】
1. 一种改进的4-羟基间苯二甲酸的制备方法，其特征在于包括以下步骤： (1) 在原料4-甲氧基-苯甲醛中加入多聚甲醛，然后在路易斯酸和相转移催化剂的双 重催化作用下，以浓盐酸为反应介质，经Blanc氯甲基化反应制备而得3-氯甲基-4-甲氧 基苯甲醛； (2) 将制得的3-氯甲基-4-甲氧基苯甲醛在相转移催化剂的催化作用下，再加入碱和 高锰酸钾溶液，经氧化制备得4-甲氧基-间苯二甲钠盐，再酸化得4-甲氧基-间苯二甲 酸； (3) 设置反应温度为110-120°C，将制得的4-甲氧基-间苯二甲酸在浓度为48%的氢 溴酸溶液的作用下，脱甲醚基得4-羟基间苯二甲酸。
2. 根据权利要求1所述的一种改进的4-羟基间苯二甲酸的制备方法，其特征在于：步 骤（1)中所述的路易斯酸和多聚甲醛的摩尔比为〇. 2-1:1。
3. 根据权利要求1所述的一种改进的4-羟基间苯二甲酸的制备方法，其特征在于：步 骤（1)中所述的多聚甲醛和原料4-甲氧基-苯甲醛的摩尔比为1-1. 5:1。
4. 根据权利要求1或3所述的一种改进的4-羟基间苯二甲酸的制备方法，其特征在 于：步骤（1)中所述的多聚甲醛和原料4-甲氧基-苯甲醛的摩尔比为1-1. 2:1。
5. 根据权利要求1所述的一种改进的4-羟基间苯二甲酸的制备方法，其特征在于：步 骤（1)中所述的路易斯酸为氯化锌、三氯化铁、氯化亚锡、四氯化锡、氯化亚铜和三氯化铝中 的一种或两种。
6. 根据权利要求1或5所述的一种改进的4-羟基间苯二甲酸的制备方法，其特征在 于：步骤（1)中所述的路易斯酸为三氯化铝，且与多聚甲醛的摩尔比为0. 5:1。
7. 根据权利要求1所述的一种改进的4-羟基间苯二甲酸的制备方法，其特征在于：步 骤（1)和步骤（2)中所述的相转移催化剂为季铵盐类相转移催化剂，为苄基三甲基氯化铵、 苄基三乙基氯化铵、苄基三乙基溴化铵、苄基三丁基氯化铵、苄基三丁基溴化铵、四甲基氯 化铵、四甲基溴化铵、四乙基氯化铵、四乙基溴化铵、四丙基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基 溴化铵或四丁基碘化铵。
8. 根据权利要求1所述的一种改进的4-羟基间苯二甲酸的制备方法，其特征在于：步 骤（2)中所述的高锰酸钾和3-氯甲基-4-甲氧基苯甲醛的摩尔比为1-1. 5:1。
9. 根据权利要求1所述的一种改进的4-羟基间苯二甲酸的制备方法，其特征在于：步 骤（2)中所述的高锰酸钾和3-氯甲基-4-甲氧基苯甲醛的摩尔比为1.2:1。
10. 根据权利要求1所述的一种改进的4-羟基间苯二甲酸的制备方法，其特征在于：步骤（2 )所述的碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾。
【文档编号】C07C51/367GK104370735SQ201410446058
【公开日】2015年2月25日 申请日期:2014年9月4日 优先权日:2014年9月4日
【发明者】祝辉, 顾建文, 匡永勤, 杨涛, 张新颜, 马原, 李运明, 欧珊, 夏勋 申请人:中国人民解放军成都军区总医院