一种手性光学纯(s)-3-氨基戊酸的合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种手性光学纯(S)-3-氨基戊酸(VI)的合成方法,以天然化合物氨基酸L-(-)-2-氨基丁酸(I)为起始原料,在有机溶剂中以二碳酸二叔丁酯对化合物(I)分子中的氨基进行保护制得N-叔丁氧羰基-2-氨基丁酸(II);化合物(II)经酰氯化反应得到为N-叔丁氧羰基-2-氨基丁酰氯(III);将化合物(III)溶于有机溶剂中,使其与三甲基硅重氮甲烷反应,制得增加一个碳原子的重氮酮的化合物(IV);将化合物(IV)在苯甲酸银的存在下于甲醇中进行Wolff重排反应得化合物(V);在碱性条件下将化合物(V)的甲酯水解,得化合物叔丁氧羰基保护的(S)-3-氨基戊酸(VI)。
【专利说明】-种手性光学纯巧)-3-氨基戊酸的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药领域【技术领域】,具体涉及一种手性光学纯(S)-3-氨基戊酸的合 成方法。
【背景技术】
[0002] beta-氨基酸是一类有重要用途的化合物。许多有显著生理活性的化合物包含 beta-氨基酸的结构单元,如著名的抗癌药紫杉醇的13位侧链即为1个beta-氨基酸片断。 药物构效关系研究表明该beta-氨基酸片断是其良好生物活性所必需的。许多beta-氨 基酸本身也具有重要的生物活性,如(S)-2-苯基-3-氨基丙酸己醋具有兴奋中枢神经的活 性。beta-氨基酸也常被引入到多肤类药物中用W增强其体内稳定性,提高其抗酶解的能 力。然而,与al地a-氨基酸相比,beta-氨基酸在自然界存在较少,因此人工合成beta-氨 基酸就成为人们关注的热点。合成光学纯beta-氨基酸的一般方法有;(1)天然手性化合 物的衍生化,即W光学纯的al地a-氨基酸为起始原料,经过Arn化-Eisted反应可得增加 1个碳原子的同系beta-氨基酸;(2)应用手性辅基控制的不对称合成;(3)应用手性催化 剂进行的不对称催化;(4)酶促拆分。
[0003] 目前文献报道的合成该中间体的方法主要有;①王晓季于2004年公开的 题为天然环醋肤化yanamide的全合成的博±论文;②李英霞等人于2006年发表在 Tetr址e化on62(42), p9966_9972 上的题为 Total synthesis and reassignment of stereochemistry of obyanamide的学术论文;③王晓季等人于2007年发表在有机化学, 2007,27, P1007-1012上题为天然环醋肤化yanamide的全合成的研究论文等。该些方法 的共同点是:在构建重氮丽化合物IV时,使用剧毒、易爆、强致癌化合物重氮甲焼气体作为 反应原料,对反应设备和实验操作要求极为苛刻,具有极大的安全隐患,难W实现工业化生 产。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是提供一种手性光学纯(S)-3-氨基戊酸的合成方法,本方法能够 消除安全隐患,降低设备投入成本,简化操作工艺,避免价格昂贵的氯甲酸异下基醋的使 用,降低原料投入成本,同时丰富有机合成方法学。
[0005] 本发明所采用的技术方案是,一种手性光学纯(S)-3-氨基戊酸(VI)的合成方法, 具体按照W下步骤实施:
[0006] 步骤1、W天然化合物氨基酸k(-)-2-氨基下酸(I)为起始原料,在有机溶剂中 W二碳酸二叔下醋对化合物(I)分子中的氨基进行保护制得N-叔下氧撰基-2-氨基下酸 (II);
[0007] 步骤2、化合物(II)经醜氯化反应得到为N-叔了氧撰基-2-氨基了醜氯(III);
[0008] 步骤3、将化合物(III)溶于有机溶剂中,使其与H甲基娃重氮甲焼反应,制得增 加一个碳原子的重氮丽的化合物(S)-3-(N-叔下氧撰基)氨基-1-重氮-2-戊丽(IV);
[0009] 步骤4、将化合物(IV)在苯甲酸银的存在下于甲醇中进行Wolff重排反应得化合 物(S)-3-(N-叔下氧撰基)氨基-戊酸甲醋(V);
[0010] 步骤5、在碱性条件下将化合物(V)的甲醋水解,得化合物叔下氧撰基保护的手性 光学纯(S)-3-氨基戊酸(VI)。
[0011] 本发明的特点还在于,
[001引化合物(III)的合成具体按照W下步骤实施;将化合物(n)N-叔下氧撰基-2-氨 基下酸在揽拌条件下溶于0°C的草醜氯中,在63-67C的条件下加热至回流,在回流条件下 反应0. 5-1. 5小时,冷却至2(TC -25C,减压蒸除溶剂得化合物N-叔了氧撰基-2-氨基了 醜氯(ni)。
[001引化合物(n)和草醜氯的摩尔体积比(mmol/ml)为9:10-1:10 ;压力范围为: 0.OSMPa-O. IMPa。
[0014] 化合物(IV)的合成是将N-叔下氧撰基-2-氨基下醜氯(III) W己膳和四氨巧喃 的混合液为溶剂,WH甲基娃重氮甲焼为重氮化试剂,在OC下滴加H甲基娃重氮甲焼的己 離溶液;滴加完毕后,使反应体系自然升温至20?25C,在此条件下反应5?化,然后加入 5%的亚硫酸轴溶液,揽拌30?60min,分液,收集有机相,无水硫酸镇干燥,减压蒸除溶剂, 经柱色谱分离得亮黄色固体(IV)。
[00巧]步骤3中化合物(III)与己膳/四氨巧喃混合溶液的摩尔体积比(mmol/ml) 为:1:3-1:5 ;所述化合物(III)与H甲基娃重氮甲焼的冰己離溶液的摩尔比为;1:1. 5? 1:5.0,压力范围为;0. OSMPa-O. IMPa ;己膳与四氨巧喃的体积比为1:1。
[0016] 本发明的有益效果是;本方案通过将化合物(II) (N-叔下氧撰基-2-氨基下酸) 溶于草醜氯中,加热至回流的方法,顺利完成了对化合物III (N-叔下氧撰基-2-氨基下醜 氯)的合成。避免了现有技术方法所使用的价格昂贵的氯甲酸异下基醋的使用,有效降低 了原料成本。
[0017] 本方案在制备化合物(III)时,首先将化合物(II)溶解于己膳和四氨巧喃体积比 为1:1的混合溶液中,在(TC时缓慢滴加H甲基娃重氮甲焼的冰己離溶液,然后在20-25C 条件下反应5-7小时,经萃取、干燥、浓缩、分离,制得化合物III。完全避免了文献方法中所 用到的剧毒、易爆、强致癌化合物重氮甲焼气体。消除了文献方法的安全隐患,大大降低了 对反应设备和实验操作的苛刻要求。为工业化生产铺平了道路。
[0018] 另外,依据本发明所述合成设计路线,在各步反应过程中均未涉及反应底物的手 性中也,因此目标化合物的手性中也的构型能够很好的保持,可顺利获得光学纯目标产物。 避免了文献报道方法所使用的价格极为昂贵的手性试剂或手性催化剂的使用,既有效地控 制了反应产物的构型,又大大降低了原料成本。
【具体实施方式】
[0019] 下面结合【具体实施方式】对本发明进行详细说明。
[0020] 本发明提供一种手性光学纯(S)-3-氨基戊酸(VI)的合成方法,具体按照W下步 骤实施:
[0021] 步骤1、W天然化合物氨基酸k(-)-2-氨基下酸(I)为起始原料,在有机溶剂中 W二碳酸二叔下醋对化合物(I)分子中的氨基进行保护制得N-叔下氧撰基-2-氨基下酸 (II);
[0022] 步骤2、化合物(II)经醜氯化反应得到为N-叔了氧撰基-2-氨基了醜氯(III);将 化合物(II)N-叔了氧撰基-2-氨基了酸在揽拌条件下溶于OC的草醜氯中,在63C -67C 的条件下加热至回流,在回流条件下反应0. 5-1. 5小时,冷却至2(TC -25°C,减压蒸除溶剂 得化合物N-叔下氧撰基-2-氨基下醜氯(III)。化合物(II)和草醜氯的摩尔体积比(mmol/ ml)为 9:10-1:10 ;压力范围为;0. OSMPa-O. IMPa。
[0023] 步骤3、将化合物(III)溶于有机溶剂中,使其与H甲基娃重氮甲焼反应,制得增 加一个碳原子的重氮丽的化合物(S)-3-(N-叔下氧撰基)氨基-1-重氮-2-戊丽(IV);具 体按照W下步骤实施;将N-叔下氧撰基-2-氨基下醜氯(III) W己膳和四氨巧喃的混合液 为溶剂,WH甲基娃重氮甲焼为重氮化试剂,在OC下滴加H甲基娃重氮甲焼的己離溶液; 滴加完毕后,使反应体系自然升温至20?25C,在此条件下反应5?化,然后加入5%的亚 硫酸轴溶液,揽拌30?60min,分液,收集有机相,无水硫酸镇干燥,减压蒸除溶剂,经柱色 谱分离得亮黄色固体(IV),其中,化合物(III)与己膳/四氨巧喃混合溶液的摩尔体积比 (mmol/ml)为:1:3-1:5 ;所述化合物(III)与H甲基娃重氮甲焼的冰己離溶液的摩尔比为: 1:1. 5?1:5.0,压力范围为;0. OSMPa-O. IMPa;己膳与四氨巧喃的体积比为1:1。
[0024] 步骤4、将化合物(IV)在苯甲酸银的存在下于甲醇中进行Wolff重排反应得化合 物(S)-3-(N-叔下氧撰基)氨基-戊酸甲醋(V);
[0025] 步骤5、在碱性条件下将化合物(V)的甲醋水解,得化合物叔下氧撰基保护的手性 光学纯(S)-3-氨基戊酸(VI)。
[0026] 实施例1
[0027] 本发明提供一种手性光学纯(S)-3-氨基戊酸(VI)的合成方法,其合成路线如 下:
【权利要求】
1. 一种手性光学纯(S)-3-氨基戊酸(VI)的合成方法,其特征在于,具体按照以下步骤 实施: 步骤1、以天然化合物氨基酸L-(-)-2-氨基丁酸(I)为起始原料,在有机溶剂中以二碳 酸二叔丁酯对化合物(I)分子中的氨基进行保护制得N-叔丁氧羰基-2-氨基丁酸(II); 步骤2、化合物(II)经酰氯化反应得到为N-叔丁氧羰基-2-氨基丁酰氯(III); 步骤3、将化合物(III)溶于有机溶剂中,使其与三甲基硅重氮甲烷反应,制得增加一 个碳原子的重氮酮的化合物(S)-3-(N-叔丁氧羰基)氨基-1-重氮-2-戊酮(IV); 步骤4、将化合物(IV)在苯甲酸银的存在下于甲醇中进行Wolff重排反应得化合物 (S)-3-(N-叔丁氧羰基)氨基-戊酸甲酯(V); 步骤5、在碱性条件下将化合物(V)的甲酯水解,得化合物叔丁氧羰基保护的手性光学 纯(S)-3-氨基戊酸(VI)。
2. 根据权利要求1所述的手性光学纯(S)-3-氨基戊酸的合成方法,其特征在于,所述 化合物(III)的合成具体按照以下步骤实施:将化合物(II)N-叔丁氧羰基-2-氨基丁酸 在搅拌条件下溶于〇°C的草酰氯中,在63°C -67°C的条件下加热至回流,在回流条件下反应 0. 5-1. 5小时,冷却至20°C -25°C,减压蒸除溶剂得化合物N-叔丁氧羰基-2-氨基丁酰氯 (III)。
3. 根据权利要求2所述的手性光学纯(S)-3-氨基戊酸的合成方法,其特征在于,所 述步骤2中,化合物(II)和草酰氯的摩尔体积比(mmol/ml)为9:10-1:10 ;压力范围为: 0.08MPa-0. lMPa〇
4. 根据权利要求1所述的手性光学纯(S)-3-氨基戊酸的合成方法,其特征在于,所述 化合物(IV)的合成是将N-叔丁氧羰基-2-氨基丁酰氯(III)以乙腈和四氢呋喃的混合液 为溶剂,以三甲基硅重氮甲烷为重氮化试剂,在〇°C下滴加三甲基硅重氮甲烷的乙醚溶液; 滴加完毕后,使反应体系自然升温至20?25°C,在此条件下反应5?7h,然后加入5 %的亚 硫酸钠溶液,搅拌30?60min,分液,收集有机相,无水硫酸镁干燥,减压蒸除溶剂,经柱色 谱分离得亮黄色固体(IV)。
5. 根据权利要求1所述的手性光学纯(S)-3-氨基戊酸的合成方法,其特征在于,所述 步骤3中化合物(III)与乙腈/四氢呋喃混合溶液的摩尔体积比(mmol/ml)为:1:3-1:5 ; 所述化合物(III)与三甲基硅重氮甲烷的冰乙醚溶液的摩尔比为:1:1.5?1:5.0,压力范 围为:0. 08MPa-0. IMPa ;乙腈与四氢呋喃的体积比为1:1。
【文档编号】C07C271/22GK104262201SQ201410453116
【公开日】2015年1月7日 申请日期:2014年9月9日 优先权日:2014年9月9日
【发明者】王晓季, 王李平, 刘帅, 黄双平, 覃双林, 王高鹏, 陈世鹏, 孙猛, 冷晓 申请人:江西科技师范大学