S-1-四氢萘胺的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种S-1-四氢萘胺的动态动力学拆分制备方法。以1-四氢萘胺(Ⅰ)为原料，以Novozym435为拆分催化剂， S-1-苯乙醇乙酸酯为酰基供体，雷尼镍为消旋催化剂，在高压釜中通入氢气对Ⅰ进行拆分，Ⅰ完全转化得化合物Ⅱ（ee值99%）；Ⅱ纯化后进行酸解得化合物Ⅲ，Ⅲ再通过碱化、萃取、干燥、浓缩等操作得最终产品S-1-四氢萘胺(Ⅳ)，各步骤产品收率可达90%以上，ee值均大于99%。本发明具备催化剂廉价易得、原料利用完全、产品收率好、光学纯度高等特点。在S-1-四氢萘胺的生产制备中，具有极大的指导和应用价值。
【专利说明】S-1-四氢萘胺的制备
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种光学纯手性胺的制备方法，尤其涉及光学纯S-ι-四氢萘胺的动 态动力学拆分制备方法。
【背景技术】
[0002] S-1-四氢萘胺，作为重要的药物合成中间体，在新药合成领域有着广泛的应用。近 年来，引起了药物研发人员极大的兴趣。
[0003] 目前，制备S-1-四氢萘胺一般采用先制备1-四氢萘胺外消旋体 (USP2001003136. 2001-07-07; Bio. Med. Chem. 2004. 12(15) : 4189-4196)再拆分的方法， 但是这种拆分方法存在原料利用率低的问题。也有采用不对称催化反应获得光学纯1-四 氢萘胺的（J.Org. Chem. 2006. 71. 6859-6862; Tetrahedron Asym. 1998.9，4369-4379)， 但是这种方法制备S-l-四氢萘胺不仅存在产品收率低的问题，也存在产品光学纯度不高 的问题。至于如何利用酶法拆分制备S-1-四氢萘胺则鲜见报道，即使有利用酶法拆分制备 s-i-四氢萘胺的，也需要通过菌种筛选产生特异性酶才能实现。
【发明内容】
[0004] 本发明要解决的技术问题是利用常见的脂肪酶，及易得的消旋催化剂成功实现动 态动力学拆分制备s-l-四氢萘胺。
[0005] 为了解决上述问题，本发明提供了一种光学纯s-l-四氢萘胺的制备方法：1)在高 压反应釜中，以甲苯为溶剂，按摩尔比1:1. 0-2. 0的比例加入原料1-四氢萘胺和酰基供体 s-l-苯乙醇乙酸酯，然后按1-四氢萘胺质量分数1%-10%的比例加入脂肪酶Novozym 435 和雷尼镍，高压釜密封进行氮气置换后，通入氢气至压力0. 1-1. 〇MPa并升温至40-90°C反 应24小时，即可将1-四氢萘胺完全转化为化合物II，且产物ee值达99% ;反应结束后，将 溶液进行浓缩，柱层析，得化合物II纯品；2)将步骤1中制得的化合物II纯品溶解在10倍 体积比的醇与酸液（v/v=l:l)的混合溶液中，然后加热回流反应15小时，化合物II完全水 解得化合物III ;3)将步骤2所得化合物III进行碱化处理，然后通过有机溶剂萃取、干燥、浓 缩即可得到光学纯的S-1-四氢萘胺（IV)，最终整个步骤产品收率可达90%以上，且产品光 学纯度为99%。
[0006] 本发明在制备S-1-四氢萘胺过程中，使用Novozym 435作为拆分催化剂简单易 得，使用雷尼镍作为消旋催化剂，廉价易得，催化效率好，而且整个拆分过程中，产品收率 高，光学纯度好。具备以上优点，本发明在s-ι-四氢萘胺的生产和制备过程中，具备极大的 指导和应用价值。
[0007] 具体实施方法： 1)拆分制备化合物II 2000mL的高压釜中加入1000mL甲苯作为溶剂，依次加入117. 6gl-四氢萘胺、144. 3g s-l-苯乙醇乙酸酯，10g脂肪酶Novozym 435和12g雷尼镍，加入完毕后，密封高压荃后 用氮气将釜内空气进行置换，然后往高压釜内通入氢气至压力1. OMP，开启搅拌，并升温至 75°C进行反应；30小时后，取样检测，1-四氢萘胺消失完全转化为化合物II，且产物II ee值 99. 8% ;反应结束后，将溶液进行浓缩，然后用体积比为10:1的正已烧与乙醇混合溶剂进行 柱层析，得纯化合物II 145. 7G，收率为96. 4%。
[0008] 2)化合物III酸解获得化合物III 将上步中制得的化合物II 94. 6g加入到1000ml的乙醇和浓盐酸以体积比1:1混合的 溶液中，加热回流，反应8时后，点板检测化合物III完全水解得化合物III。
[0009] 3)碱化获得S-1-四氢萘胺(IV) 往步骤2所得反应完全的溶液加入500mL的二氯甲烧，然后缓慢滴加氢氧化钠溶液，快 速搅拌，检测溶液PH值至13,停止滴加氢氧化钠溶液，分液，上层水液再次用200mL的二氯 甲烷萃取3次，将几次萃取得到的二氯甲烷溶液用无水硫酸钠进行干燥、浓缩得S-1-四氢 萘胺（V) 67. 2g，收率为91. 4%，HPLC检测最终产品的ee值为99. 6%。
【权利要求】
1. 光学纯S-I-四氢萘胺的制备方法其特征在于：1)在高压反应釜中，以甲苯为溶剂， 按摩尔比1:1. 0-2. O的比例加入原料1-四氢萘胺和酰基供体S-ι-苯乙醇乙酸酯，然后按 1-四氢萘胺质量分数1%-10%的比例加入脂肪酶Novozym 435和雷尼镍，高压釜密封进行 氮气置换后，通入氢气至压力〇. 1-1. OMPa并升温至40-90°C反应24小时，即可将1-四氢 萘胺完全转化为化合物II，且产物ee值达99% ;反应结束后，将溶液进行浓缩，柱层析，得化 合物II纯品；2)将步骤1中制得的化合物II纯品溶解在10倍体积比的醇与酸液（v/v=l:l) 的混合溶液中，然后加热回流反应15小时，化合物II完全水解得化合物III ;3)将步骤2所 得化合物III进行碱化处理，然后通过有机溶剂萃取、干燥、浓缩即可得到光学纯的S-I-四 氢萘胺(IV)，最终整个步骤产品收率可达90%以上，且产品光学纯度为99% ;根据所述，其反 应方程式如下：
〇
2. 根据权利要求1所述，光学纯S-I-四氢萘胺的制备方法其特征在于步骤1)中的酰 基供体为S-I-苯乙醇乙酸酯，消旋催化剂为雷尼镍。
3. 根据权利要求1所述，光学纯S-I-四氢萘胺的制备方法其特征在于步骤2)中的醇 为甲醇或乙醇；酸为盐酸或硫酸。
4. 根据权利要求1所述，光学纯S-I-四氢萘胺的制备方法其特征在于步骤3)中的 碱化处理所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氨水；萃取所用的有机溶剂为甲苯、二氯甲烷， 1，2-二氯乙烷，乙醚等。
【文档编号】C07C209/68GK104263798SQ201410463618
【公开日】2015年1月7日 申请日期:2014年9月12日 优先权日:2014年9月12日
【发明者】王际宽 申请人:王际宽