吡唑类衍生物及其用途
【专利摘要】本发明涉及用于抑制蛋白激酶过表达的取代吡唑类衍生物及其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，溶剂化物，水合物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药，和含有这些化合物作为活性成分的药物组合物，以及所述化合物及其药物组合物来制备用于防护，处理，治疗或减轻患者细胞生长异常疾病的药物的用途。
【专利说明】口比睡类衍生物及其用途 发明领域
[0001] 本发明涉及抑制或调节蛋白激酶活性的新型化哇类化合物；此类化合物是一种治 疗、缓解或预防与酶活性有关的疾病或病症，或其一种或多种症状的用途的新化合物；本发 明还提供含此类化合物的药用组合物和新的化学中间体，及此类化合物的制备方法。
[0002] 发明背景
[0003] 蛋白激酶（PKs)是催化蛋白质上的酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸基团的轻基磯酸化的 酶，在细胞内负责控制很多种信号转导过程。PKs可W分为两类：酪氨酸蛋白激酶（PTKs) 和丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶（STKs)。蛋白质激酶家族中的激酶的实例非限制性地包括 Abll(v-Abl Abelson鼠白血病病毒致癌基因同源体1)、Akt、Bcr-Abll、B化、化k、化k、 c-Kit、c-Met、c-Src、c-Fms、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CD脚、CDK10、 cRafl、CSFIR、CSK、EGFR、EebB2、EebB3、EebB4、化k、FGFRl、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGF贴、 化T-3、Abl、Flt-5JpsJrkJakaDR、MEK、PDGFR、PIK、PKC、PYK2、Ros、Raf、Ret、Aurora-A、 Aurora-B、Aurora-C、Tie、Tie2、Fgr、flt-1、Fps、Frk、Fyn、Hck、IGF-IR、INS-R、Lck、Lyn、 p38、Ros、T服、Yes、和 Zap70。
[0004] 据报道，许多疾病与蛋白质激酶介导的事件引发的异常细胞应答有关。该些疾病 包括自身免疫性疾病，炎性疾病，骨疾病，代谢病，神经疾病和神经变性疾病，癌症，也血管 疾病，变态反应和哮喘，阿尔茨海默病和激素相关疾病。
[0005] 酪氨酸蛋白激酶（PTKs)
[0006] 酪氨酸蛋白激酶受体（RTK)是酪氨酸激酶（PTKs)家族中的第III类亚受体 激酶，包括血小板衍生生长因子受体（PDGF受体a和目）、集落刺激因子（CSF-1)受体 (CSF-1R, c-Fms)、化T-3、Janus 激酶（JAK)、Abl (c-Abl)和干细胞因子受体（c-kit)等，与 多种细胞增生及炎症等疾病有关。
[0007] 患有神经质胶瘤或肉瘤的病人伴有基因扩增或PDGFR水平上调。在患有慢性粒单 细胞白血病（CMML)的病人中发现PDGFR-a的激活。在患有胃肠道肿瘤的病人及患有原发 性嗜伊红性白血球增多症候群的病人中也发现PDGFR-a基因突变及小片段缺失。在肿瘤 血管中发现有PDGFR-目表达，研究表明抑制PDGFR-目可W抗血管再生。研究发现大部分 实体瘤的肿瘤基质中都有PDGFR-目表达，使得该受体成为抗肿瘤治疗的潜在祀点。
[0008] 酪氨酸激酶-3 (FLT-3)也被称作人干细胞激酶-1 (STK-1)，是血小板生长因子受 体（PDGFR)家族的第二个成员，在造血干细胞的增殖和分化中起着重要的作用。
[0009] 另外，Flt-3抑制与炎症及自身免疫反应有关。有项研究表明Flt-3抑制剂 CEP-701可W有效降低多发性硬化症小鼠模型中实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE)的髓磯 脂损失（参见PNAS，2005, 102, 16741-16746, Whartenby等）。Flt-3配体在朗格罕细胞组 织增生症病人及红斑狼疮病人的血清中呈很高水平，进一步表明Flt-3在自身免疫性疾病 中发挥功能（参见 J Immunol.，2005, 174, 3067-3071，Rolland 等）。
[0010] Abl基因活性（表现）的改变与多种失调症、疾病和其他有害病状有关联。经改变 的基因表现可能导致疾病、失调症和病状，包含炎症、增殖性、过度增殖和免疫调剂的疾病。 bcr-Abl蛋白质，其是在慢性髓性白血病（CML)全部患者的90%中和急性成淋己细胞白血 病（ALL)成人患者的15-30%中存在的组成型活性的细胞质的酪氨酸激酶。许多研究已展 示bcr-Abl的激活是该嵌合型蛋白质致癌能力所需要。
[0011] Janus 激酶（JAK)
[0012] Janus激酶（JAK)是细胞质酪氨酸激酶，其转导细胞因子信号传导从膜受体到 STAT转录因子。四种JAK家族成员被描述，JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。当细胞因子与其受 体结合时，JAK家族成员自磯酸化和/或彼此转磯酸化，随后STAT磯酸化，然后迁移至细胞 核内W调节转录。JAK-STAT细胞内信号转导适用于干扰素、大多数白细胞介素W及多种细 胞因子和内分泌因子，例如EP0、TP0、細、0SM、LIF、CNTF、GM-CSF、P化等。
[001引 TYK2是免疫炎性疾病的潜在祀点，已经通过人遗传学和小鼠剔除研究确证。
[0014] JAK家族成员涉及其它病症，包括骨髓增殖性障碍（参见Mollmmunol.，2007, 44(1 0)，2497-506, O'Sullivan等），其中鉴定出JAK2中的突变。该表明JAK、特别是JAK2的抑 制剂还能用于治疗骨髓增殖性障碍。另外，JAK家族、特别是JAK1、JAK2和JAK3，与癌症、特 别是白血病例如急性髓性白血病（参见Mol Immunol.，2007, 44(10)，2497-506, O'Sulliva n等）和急性淋己细胞白血病或实体瘤例如子宫平滑肌肉瘤（参见Trends in Biochemical Sciences, 2007, 33(3), 122-131, Constantinescu等）、前列腺癌（参见化itishjournal of Cancer, 2007, 97, 378-383, Tam等）相关。该些结果表明JAK、特别是JAKl和/或JAK2的 抑制剂还可W用于治疗癌症（白血病和实体瘤，例如子宫平滑肌肉瘤、前列腺癌）。
[001引另外，化stleman病、多发性骨髓瘤、系膜增殖性肾小球肾炎、银屑病和卡波西肉 瘤可能归因于细胞因子比-6的分泌过多，比-6的生物学效应是通过细胞内JAK-STAT信 号传导介导的（Art虹itis Res, 2002, 4(suppl3), S233-S242, Tetsuji P'Jaka, Norihiro Nishimoto和"Tadamitsu Kishimoto)。该结果表明发现JAK的抑制剂还可W用于治疗所述 的疾病。
[0016] 已经确定JAK3和Tyk2与自身免疫疾病的关联。JAK3 W及上游信号传导组分Y-C 受体链和IL7受体的突变合计占?70 %的人重症联合免疫缺陷病例。注意到JAK1协同 JAK3从Y-C受体链转导信号。在系统性红斑狼疮（SL巧中发现Tyk2多态性（参见Mollm munol.，2007,44(10)，2497-506,0' Sullivan 等）。因此，祀向 JAK 家族可 W 在免疫-炎症 领域提供治疗机会。
[0017] 丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶（CSF-1R)
[0018] 丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶（CSF-1R)是巨瞻细胞集落刺激性因子受体（M-CSF， CSF-1，或fms)在很多乳腺癌、前列腺、人类上皮癌、卵巢、子宫内膜及白血病中表达，该证 明CSF-1R可能是血癌及实体瘤的治疗祀点（参见Blood, 1997, 89, 2537-2545, Haran-Gher a)。
[0019] Aurora 激酶
[0020] 现有研究已证实；通过反义寡核巧酸处理人肿瘤细胞系消除欧若拉-A的表达及 功能（W01997022702和W01999037788)，导致细胞周期被抑制，在该些肿瘤细胞中产生抗增 殖作用。此外，已经证实欧若拉-A和欧若拉-B的小分子抑制剂在人肿瘤细胞中具有抗增 殖作用，仅siRNA处理可选择性消除欧若拉-B表达。该说明抑制欧若拉-A和欧若拉-B的 功能将产生抗增殖作用，该可用于治疗人肿瘤W及其它高增殖性疾病。此外，与针对细胞周 期上游的信号传导途径相比，抑制欧若拉（Aurora)激酶作为该些疾病的治疗方法具有明 显的优势。由于细胞周期在所有该些不同信号传导活动的最下游，所W针对细胞周期的疗 法将对所有增殖性肿瘤细胞有效，而针对特定信号传导分子如表皮生长因子受体的方法将 仅对表达该些受体的肿瘤细胞有效。
[0021] 许多激酶类抑制剂已公开，其调节或更特别地抑制激酶活性，用来治疗激酶相 关的病症或其它障碍。例如，US6596746和W02005096784公开作为激酶抑制剂的苯并 H嗦；W0200181311公开取代的苯甲酸醜胺用于抑制血管生成；US6440965公开取代的嚼 巧衍生物用于治疗神经变性或神经障碍中；W02002008205报告嚼巧衍生物具有神经营 养活性；W02003014111公开芳基脈嗦和芳基脈巧和它们作为金属蛋白酶抑制剂的用途； W02003024448描述化合物作为组蛋白脱己醜基酶酶促活性的抑制剂；W02004058776公开 具有抗血管生成活性的化合物。W02001094341和W02002016352公开唾哇晰衍生物类激酶 抑制剂。W02003026666和W02003018021公开作为激酶抑制剂的嚼巧基衍生物。US6498165 报告嚼巧化合物类的激酶抑制剂化合物。 发明抢I要
[0022] 本发明提供了一系列化哇类化合物及其药学上可接受的盐作为蛋白激酶抑制剂 在制备治疗与蛋白激酶活性相关疾病的药物中的应用。实验研究证明；化哇类化合物及其 药用盐在医学治疗和调节原生型和/或突变形式的蛋白激酶家族的Aurora A、Aurora B、 JAK、Abl、化T-3等激酶活性中有重要作用。
[0023] 本发明提出了一类新的化哇类衍生物，能有效的抑制或调节相关酶活性，并且预 计他们可用于预防或治疗某些激酶介导的疾病或病症的用途。
[0024] 本发明提出一种如式（I)所示的化哇类衍生物，或式（I)所示的化哇类衍生物的 立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，醋，药学上 可接受的盐或它的前药，
[00 巧]
【权利要求】
1. 一种吡唑类衍生物，其为如式（I)所示的结构，或如式（I)所示的结构的立体异构 体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的 盐或它的前药，
其中： 各R1和Rla独立地为H或者CV4烷基； R2为烷基氨基，桥双环基，桥杂双环基，稠合双环基，稠合杂双环基，螺双环基，螺杂双 环基，芳基，杂芳基，杂环基，-Y1-R2a基团或者碳环基； 其中，Y1 为一个键，-(CH2)n-N(R8)-，-N(R8)-，-0-，-O-(CH2)n-或者-(CH2)n-; R2a为H，烷基-S( = 0) 2-烷基，烷基，环烷基烷基，芳基烷基，杂环基烷基，烷基氨基，稠 合双环基，稠合杂双环基，桥双环基，桥杂双环基，螺双环基，螺杂双环基，芳基，杂芳基，杂 环基或者碳环基； X1 是CR4aR4 或NR6 ; X2 是CR4a 或N; R3为氢，F，Cl，Br,I，CV4烷氧基，卤代Cp4烷基或Cp4烷基； 各R4a和R4独立地为H或CV4烷基； R6为H或CV4烷基； 各R5独立地为H，烷基，烯基，炔基，烷氧基，卤代烷基或者-Y2-R7基团； 其中，各Y2 独立地为一个键，-〇_，-C( =S)-，-C( = 0)-，-C( = 0) 0-，-S( = 0) t-，- (CH2)n-N(R8a)-，-N(R8a)-，-S( = 0)tN(R8a)-，-N(R8a)C( = 0)-或者-(CH2) n-; 各R7独立地为氧，烧基，烧基氣基，碳环基，桐合双环基，桐合杂双环基，芳基，杂芳基， 稀基，块基，齒代烧基，桥双环基，桥杂双环基，桐合双环基烧基，桐合杂双环基烧基，螺双环 基，螺杂双环基，螺双环基烧基，螺杂双环基烧基，环烧基，杂环基烧基，环烧基烧基，芳基烧 基，杂芳基烷基，羟基取代烷基，烷氧基，（HO-(CH2)n)-N(R8a)-或者杂环基； 各R8a和R8独立地为H或CV6烷基； 各t独立地为0,1或2 ; 各P独立地为1,2,3或4 ; 各η独立地为0，1，2,3或4 ; 其中，所述的烧基，碳环基，稀基，块基，烧基_s( =0) 2-烧基，齒代烧基，桥双环基，桥 杂双环基，-(CH2)n-, -(CH2)n-N(R8)-，-(CH2)n-N(R8a)-,杂环基，烷基氨基，稠合双环基，稠合 杂双环基，芳基，杂芳基，稠合双环基烷基，稠合杂双环基烷基，螺双环基，螺杂双环基，螺双 环基烧基，螺杂双环基烧基，环烧基，杂环基烧基，环烧基烧基，芳基烧基，杂芳基烧基，轻基 取代烷基，烷氧基和（HO-(CH2)n)-N(R8a)-,可以独立地被氢，氧代（=0)，羟基，氨基，F，Cl， Br，I，氰基，羟基烷基，巯基，硝基，羧基，Cg烷氧基，Cg烷氨基，Cg烷硫基，Q_4烷基-S(= 〇)2_，卤代CV4烷基，Cp4烷基，c2_4烯基，或c2_4炔基单取代或相同或不同的多取代。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中： R2为Cp6烷基氨基，C5_12稠合双环基，C5_12稠合杂双环基，C5_12桥双环基，C5_12桥杂双 环基，C5_12螺双环基，C5_12螺杂双环基，C6_1(l芳基，Cp9杂芳基，C2_1(l杂环基，C3_1(l碳环基或 者-Y1-R2a基团； Y1 为一个键，-(CH2)n-N(R8)-，-N(R8)-，-0-，-O-(CH2)n-或者-(CH2)n-; R2a为H，Cp6烷基-S( = 0) 2-(V6烷基，CV6烷基，C3_1Q环烷基Cp4烷基，C6_1Q芳基C^6烷 基，Cp6烧基氣基，C5_12桐合双环基，C5_12桐合杂双环基，C5_12桥双环基，C5_12桥杂双环基， C5_12螺双环基，c5_12螺杂双环基，C6_1(l芳基，Cp9杂芳基，C2_1(l杂环基，C2_1(l杂环基Cp6烷基或 者Cp1CI碳环基； 各R8独立地为H或Cp6烷基； 其中，所述的烷基，烷基-S( = 0)2-烷基，碳环基，杂环基，烷基氨基，芳基，杂芳基，杂 环基烧基，环烧基烧基，芳基烧基，桥双环基，桥杂双环基，螺双环基，螺杂双环基，桐合双环 基和稠合杂双环基，可以独立地被氢，氧代（=〇)，F，Cl，Br,I，氰基，羟基烷基，巯基，硝基， 羧基，Cp4烷氧基，CV4烷基氨基，CV4烷硫基，CV4烷基-S( = 〇) 2-，CV4烷基，c2_4烯基或c2_4 炔基单取代或相同或不同的多取代。
3. 根据权利要求2所述的化合物，其中： R2为CV6烷基氨基，c5_12稠合双环基，c5_12稠合杂双环基，c5_12桥双环基，c5_12桥杂双环 基，c5_12螺双环基，c5_12螺杂双环基，c6_1(l芳基，CV9杂芳基，c2_1(l杂环基，-Y1-R2a基团或者 碳环基； 其中，Y1 为一个键，-(CH2)n-N(R8)-，-N(R8)-，-0-，-O-(CH2)n-或者-(CH2)n-; R2a为H，CV6烷基-S( =OH6烷基，CV6烷基，CV6烷基氨基，C3_1(l碳环基或以下子结构式：
其中，各Z1独立地为N或CH; 各Z2独立地为N或CH; 各Z3独立地为-N(R8)-，或-CH2-; 各E1 独立地为一个键，-0-，-N(R8)-，-SO2-或-S-; 各V1独立地为一个键，或-(CH2)n-; 各T独立地为-CH2- (CH2)n-，或-CH=CH-; 各T1和T2独立地为-N(R8)-，或-CH2-; 各J1独立地为-〇-，或-S-; 各R9独立地为氧代（=0)，羟基，氨基，F，Cl，Br,I，氰基，羟基烷基，巯基，硝基，羧基， (V4烷氧基，(V4烷基氨基，CV4烷硫基，Cp4烷基-s( =o)2-，Cp4烷基，c2_4烯基或c2_4炔基； 各j独立地为〇，1，2,3,或4 ; 各η独立地为0，1，2, 3,或4。
4. 根据权利要求3所述的化合物，其中： R2为如下子结构式，
5. 根据权利要求1所述的化合物,其中： 各R5独立地为H，Cp6烷基，C2_6烯基，C2_6炔基，Cp6烷氧基，卤代Cp6烷基，或者-Y2-R7 基团； 其中，各Y2 独立地为一个键，-0-，-C( =S)-，-C( = 0)-，-C( = 0) 0-，-S( = 0) t-，- (CH2)n-N(R8a)-，-N(R8a)-，-S( = 0)tN(R8a)-，-N(R8a)C( = 0)-，或者-(CH2) n-; 各R7独立地为氢，Cp4烷基，CV4烷基氨基，C3_1(l碳环基，C5_12稠合双环基，C5_12稠合杂双 环基，C6_1(l芳基，Cp9杂芳基，C2_4烯基，C2_4炔基，C5_12桥双环基，C5_12桥杂双环基，卤代CV4 烷基，C5_12稠合双环基q_4烷基，C5_12稠合杂双环基q_4烷基，C5_12螺双环基，C5_12螺杂双环 基，C5_12螺双环基Cp4烷基，C5_12螺杂双环基CV4烷基，C3_1(l环烷基，C2_1(l杂环基Cp4烷基， c3_1(l环烷基Cp4烷基，c5_12芳基CV4烷基，c5_12杂芳基CV4烷基，羟基CV6烷基，Cp4烷氧基， (HO- (CH2) n)-N(R8a)-或者C2_1Q 杂环基； 各R8a独立地为H，或Cp4烷基； 其中，所述的烧基，烧基氣基，碳环基，稀基，块基，齒代烧基，桥双环基，桥杂双环 基，-(CH2)n-,杂环基，稠合双环基，稠合杂双环基，芳基，杂芳基，稠合双环基烷基，稠合杂 双环基烷基，螺双环基，螺杂双环基，螺双环基烷基，螺杂双环基烷基，环烷基，杂环基烷 基，环烷基烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，羟基烷基，烷氧基，（HO- (CH2)n) -N(R8a)-和-(CH2) n-N(R8a)-，可以独立地被氢，氧代（=0)，羟基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，羟基烷基，巯基，硝 基，羧基，CV4烷氧基，Cp4烷基氨基，Cp4烷硫基，Cp4烷基-S( = 0)2_，CV4烷基，C2_4烯基， 或C2_4炔基单取代或相同或不同的多取代。
6. 根据权利要求5所述的化合物，其中： 各R5独立地为-Y2-R7基团； 其中，各Y2 独立地为一个键，- (CH2)n-N(R8a)-，或者-(CH2)n-; 各R7独立地为氢，Cp4烷基，Cp4烷基氨基，羟基Cp4烷基，CV4烷氧基，C3_1(l碳环基，C6_12 芳基，C,_q杂芳基，。环烷基，（HO-(CH9)J-N(R8a)-或者C9_,。杂环基；或如下子结构式：
其中，各Q，Q1，Q2和Q3独立地为N或CH; 各W和W1 独立地为-CH2-, -0-，-N(R8a)-或-S-; 各R8a独立地为H，甲基或乙基； 各q独立地为〇，1，2,3,或4 ; 各η独立地为0，1，2,3,或4 ; 各m独立地为0，1，2,3,或4。
7. 根据权利要求6所述的化合物，其中： 各R7独立地为如下子结构式：
8.根据权利要求1所述的吡唑类衍生物，具有如式（II)所述的结构式，或式（II)所述 的结构式的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物， 酯，药学上可接受的盐或它的前药， 其中：
R2为CV6烷基氨基，c5_12稠合双环基，c5_12稠合杂双环基，c5_12桥双环基，c5_12桥杂双环 基，c5_12螺双环基，c5_12螺杂双环基，c6_1(l芳基，CV9杂芳基，c2_1(l杂环基，-Y1-R2a基团或者 c3_1Q碳环基； Y1 为一个键，-(CH2)n-N(R8)-，-N(R8)-，-0-，-O-(CH2)n-或者-(CH2)n-; R2a为H，Cp6烷基，CV4烷基-S( = 0) 2-(^_4烷基，C5_12稠合双环基，C5_12稠合杂双环基，C5_12桥双环基，C5_12桥杂双环基，C5_12螺双环基，C5_12螺杂双环基，C6_1(l芳基，Cp4烷基氨基， CV9杂芳基，C3_1(l环烷基CV4烷基，C6_1(l芳基Cp6烷基，C2_1(l杂环基Cp6烷基，c2_1(l杂环基，或 者Cp1CI碳环基； 其中，Y2 为一个键，-(CH2)n-N(R8a)-，或者-(CH2)n-; R7为氢*，Cp4烧基，Cp4烧基氣基，轻基Cp4烧基，Cp4烧氧基，C3_1(!碳环基，C5_12桐合双环 基，C5_12稠合杂双环基，C5_1(l芳基，Cp9杂芳基，c5_12桥双环基，c5_12桥杂双环基，c5_12螺双环 基，C5_12螺杂双环基，C3_1(l环烷基，（HO-(CH2)n)-N(R8a)-或者C2_1(l杂环基； 各R8独立地为氢，或Cp6烷基； 各R8a独立地为氢，或Cp4烷基； 各η独立地为0，1，2,3,或4 ; 其中，所述的烧基，碳环基，稀基，块基，齒代烧基，烧基_s( =0) 2-烧基，桥双环基，桥 杂双环基，-(CH2)n-, -(CH2)n-N(R8)-，-(CH2)n-N(R8a)-,杂环基，烷基氨基，稠合双环基，稠合 杂双环基，芳基，杂芳基，稠合双环基烷基，稠合杂双环基烷基，螺双环基，螺杂双环基，螺双 环基烧基，螺杂双环基烧基，环烧基，杂环基烧基，环烧基烧基，芳基烧基，杂芳基烧基，轻基 烷基，烷氧基和（HO-(CH2)n)-N(R8a)-,可以独立地被氢，氧代（=0)，羟基，氨基，F，Cl，&， I，氰基，羟基烷基，巯基，硝基，羧基，q_4烷氧基，q_4烷基氨基，CV4烷硫基，q_4烷基-S(= 〇)2_，CV4烷基，C2_4烯基，或C2_4炔基单取代或相同或不同的多取代。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中， R2为CV6烷基氨基，C5_12稠合双环基，C5_12稠合杂双环基，C6_1(l芳基，CV9杂芳基，c2_1(l杂 环基，-Y1-R2a基团或者C3_1(l碳环基； 其中，Y1 为一个键，-(CH2)n-N(R8)-，-N(R8)-，-0-，-O-(CH2)n-或者-(CH2)n-; R2a为H，Cp6烷基-S( = 0)2-(^_6烷基，Cp6烷基，Cp6烷基氨基，C3_1(l碳环基，或以下子 结构式：
其中，各Z1独立地为N，或CH; 各Z2独立地为N，或CH; 各Z3独立地为-N(R8)-，或-CH2-; 各E1 独立地为一个键，-0-，-N(R8)-，-SO2-或-S-; 各V1独立地为一个键，或-(CH2)n-; 各T独立地为-CH2- (CH2)n-，或-CH=CH-; 各T1和T2独立地为-N(R8)-，或-CH2-; 各J1独立地为-〇-，或-S-; 各R9独立地为氧代（=0)，羟基，氨基，F，Cl，Br,I，氰基，羟基烷基，巯基，硝基，羧基，tV4烧氧基，CV4烧基氣基，Cp4烧硫基，Cp4烧基-S( = 0)2-，Cp4烧基，C2_4稀基，或C2_4块 基； 各j独立地为〇，1，2,3,或4 ; 各η独立地为0，1，2, 3,或4。
10. 根据权利要求9所述的化合物，其中： R2为如下子结构式，
11. 根据权利要求8所述的化合物，其中， R7为氢，Cp4烷基，Cp4烷氨基，Cp4烯基，CV4炔基，齒代CV4烷基，羟基CV4烷基，Cp4烷 氧基^^碳环基^^环烷基^^杂环基^^芳基^^杂芳基：邮-仰上卜以心卜或 如下子结构式：
其中，各Q，Q1，Q2和Q3独立地为N或CH; 各W和W1 独立地为-CH2-, -0-，-N(R8a)-或-S-; 各R8a独立地为氢，或Cp4烷基； 各q独立地为〇，1，2,3,或4 ; 各η独立地为0，1，2,3,或4 ; 各m独立地为0，1，2,3,或4。
12. 根据权利要求11所述的化合物，其中，R7为如下子结构式：
13. 根据权利要求1所述的化合物，包含以下其中之一的结构：
或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，溶剂化物，水合物，代谢产物， 酯，药学上可接受的盐或它的前药。
14. 药物组合物，包含如权利要求1-13任一所述的化合物。
15. 根据权利要求14所述的药物组合物，进一步包含药学上可接受的载体，赋形剂，稀 释剂，辅剂和媒介物的至少一种。
16. 根据权利要求14所述的药物组合物，其中更进一步地包含附加治疗剂，这些附加 治疗剂为化学治疗药物，抗增殖剂，免疫抑制剂，免疫刺激剂，用于治疗动脉粥样硬化的药 物，用于治疗肺纤维化的药物或它们的组合。
17. 根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述的附加治疗剂是苯丁酸 氮芥（chlorambucil)，美法仑（melphalan)，环憐醜胺（cyclophosphamide),异 环磷酰胺（ifosfamide)，白消安（busulfan)，卡莫司汀（carmustine)，洛莫司汀 (Iomustine)，链月尿佐菌素（streptozocin)，顺f白（cisplatin)，卡f白（carboplatin)， 奥沙利钼（oxaliplatin)，达卡巴嗪（dacarbazine)，替莫唑胺（temozolomide)，丙 卡巴餅（procarbazine)，甲氨蝶呤（methotrexate)，氟尿啼陡（fluorouracil)，阿 糖胞苷（cytarabine)，吉西他滨（gemcitabine)，巯基噪呤（mercaptopurine)，氟达 拉滨（fludarabine)，长春碱（vinblastine)，长春新碱（vincristine)，长春瑞滨 (vinorelbine)，紫杉醇（paclitaxel)，多西紫杉醇（docetaxel)，拓扑替康（topotecan)， 伊立替康（irinotecan)，依托泊苷（etoposide)，曲贝替定（trabectedin)，更生 霉素（dactinomycin)，多柔比星（doxorubicin)，表柔比星（epirubicin)，道诺霉 素（daunorubicin)，米托蒽醌（mitoxantrone)，博来霉素（bleomycin)，丝裂霉素 C(mitomycin)，伊沙匹隆（ixabepilone)，他莫昔芬（tamoxifen)，氟他胺（fIutamide)，戈 那瑞林类似物（gonadorelinanalogues)，甲地孕丽（megestrol)，强的松（prednidone)， 地塞米松（dexamethasone)，甲泼尼龙（methylprednisolone)，沙利度胺（thalidomide)， 干扰素α(interferonalfa)，亚叶酸I丐（Ieucovorin)，西罗莫司（sirolimus)，西罗莫 司脂化物（temsirolimus)，依维莫司（everolimus)，阿法替尼（afatinib)，alisertib， amuvatinib，阿帕替尼（apatinib)，阿西替尼（axitinib)，硼替佐米（bortezomib)，波舒替 尼（bosutinib)，brivanib，cabozantinib，西地尼布（cediranib)，crenolanib，克卓替尼 (crizotinib)，dabrafenib，dacomitinib，danusertib，达沙替尼（dasatinib)，dovitinib， 厄洛替尼（erlotinib)，foretinib，ganetespib，吉非替尼（gefitinib)，ibrutinib，埃克 替尼（icotinib)，伊马替尼（imatinib)，iniparib，拉巾白替尼（Iapatinib)，lenvatinib， linifanib，linsitinib，马赛替尼（masitinib)，momelotinib，莫替沙尼（motesanib)， 来那替尼（neratinib)，尼罗替尼（nilotinib)，niraparib，oprozomib，olaparib，巾白[!坐 中白 尼(pazopanib),pictilisib,ponatinib,quizartinib,regorafenib,rigosertib, rucaparib，ruxolitinib，塞卡替尼（saracatinib)，saridegib，索拉非尼（sorafenib)， 舒尼替尼（sunitinib)，tasocitinib，telatinib，tivantinib，tivozanib，tofacitinib， trametinib，凡德他尼（vandetanib)，veliparib，威罗菲尼（vemurafenib)，vismodegib， volasertib，阿仑单抗（alemtuzumab)，贝伐单抗（bevacizumab)，brentuximabvedotin, 卡妥索单抗（catumaxomab)，西妥昔单抗（cetuximab)，地诺单抗（denosumab)，吉妥 珠单抗（gemtuzumab)，伊匹单抗（ipilimumab)，尼妥珠单抗（nimotuzumab)，奥法木 单抗（ofatumumab)，帕尼单抗（panitumumab)，利妥昔单抗（rituximab)，托西莫单抗 (tositumomab)，曲妥珠单抗（trastuzumab)，或它们的组合。
18. 权利要求1-13任一所述的化合物或权利要求14-17任一所述的药物组合物，作为 抑制蛋白激酶过表达引起的细胞生长异常疾病的药物的用途。
19. 根据权利要求18所述的用途，其中所述蛋白激酶是Abl、FLT-3、Jak、Aurora-A、或 Aurora-B0
20. 根据权利要求18所述的用途，其中所述细胞生长异常疾病是指增殖性疾病。
21. 根据权利要求18所述的用途，其中所述增殖性疾病是指急性细胞性白血病（AML)， 突变的慢性髓性白血病（CML)，急性淋巴细胞白血病（ALL)，结直肠癌，胃癌，乳腺癌，肺癌， 肝癌，前列腺癌，胰腺癌，甲状腺癌，肾癌，脑瘤，颈癌，CNS癌症，恶性胶质瘤，骨髓增生病，动 脉粥样硬化，肺纤维化，白血病，淋巴癌，风湿性疾病，慢性炎症，冷球蛋白血症，非淋巴网状 系统肿瘤，丘疹性黏蛋白沉积症，家族性脾性贫血，多发性骨髓瘤，淀粉样变，孤立性浆细胞 瘤，重链病，轻链病，恶性淋巴瘤，慢性淋巴细胞白血病，原发性巨球蛋白血症，半分子病，单 核细胞白血病，原发性巨球蛋白血症紫癜，继发性良性单克隆丙种球蛋白病，溶骨性病变， 淋巴母细胞瘤，非霍奇金淋巴瘤，Sezair综合征，传染性单核细胞增多症，急性组织细胞增 多症，霍奇金淋巴瘤，毛细胞白血病，结肠癌，直肠癌，肠道息肉，憩室炎，结肠炎，胰腺炎，肝 炎，小细胞肺癌，神经母细胞瘤，神经内分泌细胞肿瘤，胰岛细胞瘤，甲状腺髓样癌，黑色素 瘤，视网膜母细胞瘤，子宫癌，慢性肝炎，肝硬化，卵巢癌，胆囊炎，头颈部鳞癌，消化道恶性 肿瘤，非小细胞肺癌，宫颈癌，睾丸肿瘤，膀胱癌或骨髓瘤。
【文档编号】C07D495/08GK104447701SQ201410471458
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2014年9月16日 优先权日:2013年9月17日
【发明者】张健存, 刘兵, 张英俊, 聂凛凛, 杨学绮 申请人:广东东阳光药业有限公司