一种醚的制备方法
【专利摘要】本发明提供了美托洛尔生产中需要的醚类杂质对照品的制备方法，属于制药【技术领域】。4-(2-甲氧基乙基)苯酚和环氧氯丙烷在碱性条件下反应，通过控制反应条件和后处理方法，能够获得高含量的产物，方法简单，解决了杂质对照品的制备问题。
【专利说明】一种醚的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及美托洛尔制备过程中的一种醚类杂质对照品的制备方法，属于制药技 术领域。
【背景技术】
[0002] 美托洛尔是一种胺基丙醇类选择性0 -受体阻滞剂，可减弱与生理和心理负荷有 关的儿茶酚胺的作用，降低心率、心排出量及血压；美托洛尔不会妨碍生理性血管扩张。在 临床中，美托洛尔应用广泛。
[0003] 专利申请CN201010267321等文献中公开了美托洛尔的制备路线1，其由化合物 (IV)即4_(2_甲氧基乙基）苯酚和环氧氯丙烷在碱性条件下制备化合物（V)，化合物（V) 再与异丙胺作用得到化合物（VI)即美托洛尔。
【权利要求】
1. 一种制备化合物（I)的方法，其包括：化合物（IV)与环氧氯丙烷在碱存在下反应， 得到第一混合物；第一混合物与胺试剂反应，酸溶液洗涤，得到化合物（I)，
其中，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠中的一种或多种；所述胺试剂为伯 胺、仲胺、或氨水；所述酸溶液为盐酸、硫酸、磷酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸中的一种或多种 酸的水溶液。
2. 权利要求1所述的方法，化合物（IV)与环氧氯丙烷反应的反应温度为40°C -60°C。
3. 权利要求1所述的方法，化合物（IV)与环氧氯丙烷反应的反应时间为5小时-10小 时。
4. 权利要求1所述的方法，环氧氯丙烷与化合物（IV)的摩尔比为1:0. 4-1:0. 7。
5. 权利要求2-4任一所述的方法，所述碱为氢氧化钠，碱与化合物（IV)的摩尔比为 1:0. 4-1:0. 8。
6. 权利要求1-5任一所述的方法，包括：化合物（IV)与环氧氯丙烷在碱存在下反应， 然后经过有机溶剂萃取，碱溶液洗涤，水洗涤，除去溶剂得到第一混合物；第一混合物与胺 试剂在20°C -40°C反应15小时-20小时，然后经过有机溶剂萃取，酸溶液洗涤，碱溶液洗 涤，水洗涤，除去溶剂，得到化合物（I)。
7. 权利要求6所述的方法，包括：化合物（IV)与环氧氯丙烷在水中，在氢氧化钠存在 下，在40°C -60°C反应5小时-10小时；然后经过甲苯萃取，碱溶液洗涤，水洗涤，除去溶剂 得到第一混合物；第一混合物与异丙胺在25°C -30°C反应15小时-20小时，然后经过甲苯 萃取，琥珀酸水溶液洗涤，氢氧化钠水溶液洗涤，水洗涤，除去溶剂，得到化合物（I)。
8. -种制备化合物（II)的方法，其包括：化合物（V)与异丙胺在20°C-40°C反应，然 后经过甲苯萃取，水洗涤，酸溶液洗涤，碱溶液洗涤，水洗涤，除去溶剂，得到粗品；粗品用硅 胶进行柱层析纯化，用乙酸乙酯、正己烷洗脱，得到化合物（II):
所述酸为盐酸、硫酸、磷酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸中的一种或多种；所述碱为氢氧化 钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠中的一种或多种。
9. 权利要求8所述的方法，乙酸乙酯和正己烷的体积比为1:6-1:1。
【文档编号】C07C41/03GK104387241SQ201410499764
【公开日】2015年3月4日 申请日期:2014年9月25日 优先权日:2014年9月25日
【发明者】杨迎宾 申请人:广东东阳光药业有限公司