R-1-(2-甲基苯基)乙醇及其酯的合成的制作方法
【专利摘要】一种R-1-(2-甲基苯基)乙醇及其酯的合成方法，是以1-(2-甲基苯基)乙醇为原料，脂肪酶为生物拆分催化剂，酸性树脂为消旋催化剂，对氯苯酚酯为酰基供体进行动态动力学拆分得R-1-(2-甲基苯基)乙醇酯，再通过LiOH水解即可得到R-1-(2-甲基苯基)乙醇。本发明具备条件温和、环境友好、产品收率好、选择性高，而且所用的消旋催化剂廉价易得等优点，这使得本工艺在工业生产中具有极高的应用价值。
【专利说明】 R-1-(2-甲基苯基)乙醇及其酯的合成
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种光学纯手性醇及酯的制备方法，尤其是R-l-(2-甲基苯基)乙醇及其酯的动态动力学拆分制备方法。
【背景技术】
[0002]手性药物在许多疾病的防治中具有重要意义，自药物界“反应停事件”后，手性药物在人体药、农药、兽药方面的合成研究越来越被各国政府、企业所重视。手性醇及手性酯是其中一类重要的手性化合物，可以作为重要的手性中间体和原料应用于医药及精细化学品的合成。
[0003]目前报道的R-1-(2-甲基苯基)乙醇及其酯主要是通过生物拆分消旋体醇而得至IJ，生物拆分法又可分为动力学拆分和动态动力学拆分。一般动力学拆分的理论产率只有50%，而动态动力学拆分的方法可以在理论上以100%的产率得到光学纯的手性醇化合物，但是现报道的动态动力学的拆分制备R-1-(2-甲基苯基)乙醇酯的反应一般要用到铑，钌等贵金属催化剂作为动态动力学拆分过程中的消旋催化剂。极大的提高了反应的成本，对工艺实现工业话生产具有极大的限制。
【发明内容】
[0004]本发明在是脂肪酶动力学拆分的基础上，引进酸性树脂作为消旋催化剂，进行动态动力学拆分1-(2-甲基苯基)乙醇制备R-1-(2-甲基苯基)乙醇酯。所得R-l_(2-甲基苯基)乙醇酯再通过水解即可得到R-1-(2-甲基苯基)乙醇。在拆分制备R-1-(2-甲基苯基)乙醇酯的过程中，采用酸性树脂作为消旋催化剂，既克服了产品收率低的问题，又保证了催化剂的廉价易得，可重复利用，易于实现工业化生产。
[0005]具体操作步骤如下:
O在二氯甲烷中按1:1-1.2:1-1.2:0.01-0.05的比例依次加入有机酸，对氯苯酚，DCC, DMAP，常温搅拌反应，点板检测反应结束后，过滤、浓缩、过柱得纯对氯苯酚酯作为酰基供体待用。2)在甲苯溶剂中，按1:1-1.5的比例加入1-(2-甲基苯基)乙醇和纯化后的对氯苯酚酯，再按1-(2-甲基苯基)乙醇质量分数5%-20%的比例加入脂肪酶CRL和处理后的酸性树脂。将体系放到35-70°C的摇床中进行反应。反应一定时间后，可以检测1-(2-甲基苯基)乙醇完全消失，完全转化为R-l_(2-甲基苯基)乙醇酯，且产品的光学纯度大于99%。反应后的产物进行过滤、浓缩、过柱层析可得纯R-l_(2-甲基苯基)乙醇酯。3)步骤2中所得纯R-1-(2-甲基苯基)乙醇酯加入到10倍体积的醇和L1H (浓度为lmol/L)混合溶液中进行水解，醇与L1H的体积比为1:1。加热回流一定时间后，可以检测R-l_(2-甲基苯基)乙醇酯完全消失，转化为R-l_(2-甲基苯基)乙醇。最终体系用二氯甲烷进行多次萃取，分液后，合并二氯甲烷，进行干燥、浓缩后，得R-l_(2-甲基苯基)乙醇。
[0006]使用本发明制备R-l_(2-甲基苯基)乙醇及其酯不仅条件温和、环境友好、产品收率好、选择性较高，而且所用的消旋催化剂廉价易得，这使得本工艺在工业生产中具有极高的应用价值。
[0007]具体实施方法
I)酰基供体对氯苯酚酯的制备
在100ml的圆底烧瓶中加入500ml的二氯甲烷。再依次加入128g(Imol)对氯苯酚，72g(l.2mol)正戊酸，247.5g(1.2mol)DCC，2.44g (0.02moDDMAP0 室温下搅拌 10 小时，点板检测对氯苯酚消失，则反应结束。溶液进行过滤、浓缩，然后过柱即可得到纯对氯苯酚乙酸酯 156.9g，收率 92.3%ο
[0008]其他对氯苯酚丙酸酯，对氯苯酚正丁酸酯，对氯苯酚正戊酸酯等也可依此例制备。
[0009]2)动态动力学拆分制备R-l_(2-甲基苯基)乙醇酯
在500ml的三角瓶中加入250ml甲苯，再依次加入68g(0.5mol) 1-(2-甲基苯基)乙醇，93.5g(l.1mol)对氯苯酚乙酸酯，3g CRL，6g酸性树脂⑶550。加入完毕，三角烧瓶密封放入45度恒温摇床中进行反应。12小时后，反应结束，1-(2-甲基苯基)乙醇完全转化为R-l-(2-甲基苯基)乙醇乙酸酯，检测其ee值为99.9%。结束后，将溶液过滤、浓缩、过柱即可得纯R-1-(2-甲基苯基)乙醇乙酸酯84.9g，收率95.3%。
[0010]其他以对氯苯酚丙酸酯，对氯苯酚正丁酸酯，对氯苯酚正戊酸酯等为酰基供体制备R-l-(2-甲基苯基)乙醇酯可依此例进行。
[0011]3) R-1-(2-甲基苯基)乙醇酯水解制备R-1-(2-甲基苯基)乙醇
2000ml圆底烧瓶中先加入100ml甲醇和L1H (浓度为lmol/L)按体积比I:1配制的混合溶液，再加入89.05gR-l-(2-甲基苯基)乙醇乙酸酯加热回流进行反应。点板检测R-l-(2-甲基苯基)乙醇乙酸酯完全消失，则反应结束。体系进行减压蒸馏除去甲醇，冷却后，加入200ml 二氯甲烷进行萃取，分液后，将二氯甲烷溶液进行干燥、浓缩即可得R-1-(2-甲基苯基)乙醇62.6g，收率92.1%，且ee值为99.6%。
[0012]其他水解R-l_(2-甲基苯基)乙醇丙酸酯，R-1-(2-甲基苯基)乙醇正丁酸酯，R-1-(2-甲基苯基)乙醇正戊酸酯等制备R-1-(2-甲基苯基)乙醇可依此例进行。
【权利要求】
1.R-1-(2-甲基苯基)乙醇及其酯的合成方法，其特征在于其步骤如下:I)在二氯甲烷中按1:1-1.2:1-1.2:0.01-0.05的比例依次加入有机酸，对氯苯酚，DCC, DMAP，常温搅拌反应，点板检测反应结束后，过滤、浓缩、过柱得纯对氯苯酚酯作为酰基供体待用；2)在甲苯溶剂中，按1:1-1.5的比例加入1-(2-甲基苯基)乙醇和纯化后的对氯苯酚酯，再按1-(2-甲基苯基)乙醇质量分数5%-20%的比例加入脂肪酶CRL和处理后的酸性树脂；将体系放到35-70°C的摇床中进行反应；反应一定时间后，可以检测1-(2-甲基苯基)乙醇及其酯的合成完全消失，完全转化为R-l_(2-甲基苯基)乙醇酯，且产品的光学纯度大于99%;反应后的产物进行过滤、浓缩、过柱层析可得纯R-l_(2-甲基苯基)乙醇酯；3)步骤2中所得纯R-1-(2-甲基苯基)乙醇酯加入到10倍体积的醇和L1H (浓度为lmol/L)混合溶液中进行水解，醇与L1H的体积比为1:1 ;加热回流一定时间后，可以检测R-l_(2-甲基苯基)乙醇酯完全消失，转化为R-1-(2-甲基苯基)乙醇；最终体系用二氯甲烷进行多次萃取，分液后，合并二氯甲烷，进行干燥、浓缩后，得R-l_(2-甲基苯基)乙醇。
2.根据权利要求1所述，光学纯R-1-(2-甲基苯基)乙醇及其酯的合成方法，其特征在于步骤2)中所述的生物拆分催化剂有脂肪酶CRL，消旋催化剂为酸性树脂CD550或CD8604。
3.根据权利要求1所述，光学纯R-1-(2-甲基苯基)乙醇及其酯的合成方法，其特征在于步骤3)中所用的水解R-1-苯乙醇酯所用的碱为L1H溶液。
【文档编号】C07C29/92GK104262092SQ201410527185
【公开日】2015年1月7日 申请日期:2014年10月9日 优先权日:2014年10月9日
【发明者】王同俊 申请人:王同俊