艾菲康唑的制备方法
【专利摘要】本发明揭示了一种艾菲康唑(Efinaconazole，I)的制备方法，其制备步骤包括：1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮(II)与硝基乙烷在催化剂铜色树碱及助催化剂苯甲酸的作用下，发生不对称加成反应，生成(2R，3R)-3-硝基-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇(III)，中间体(III)经硝基还原反应生成(2R，3R)-3-氨基-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇(IV)，中间体(IV)与1，5-二卤素-3-亚甲基戊烷(V)发生环合反应制得艾菲康唑(I)。该制备方法原料易得，工艺简洁，经济环保，适合工业化生产。
【专利说明】艾菲康唑的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备【技术领域】，特别涉及一种 治疗脚趾灰指甲药物艾菲康唑的制备方法。
【背景技术】
[0002] Efinaconazole是由日本科研制药公司（KakenPharmaceuticals)原研、加拿大威 朗国际制药公司（ValeantPharmaceuticalsInternational)开发的一种小分子三唑类抗 真菌药。该药分别于2013年10月和2014年6月获准在加拿大和美国上市，用于脚趾灰指 甲的治疗，该药是首个上市的外用三唑类抗真菌药物。因该化合物还不具有标准的中文译 名，故本 申请人:在此将其音译为"艾菲康唑"。
[0003] 艾菲康唑（Efinaconazole)的化学名为：（2R，3R)-2-(2,4-二氟苯基）-3-(4-亚甲 基哌啶-1-基）-MlH-I，2,4-三唑-1-基）丁烷-2-醇（I)，其结构式为：
[0004]
【权利要求】
1. 一种艾菲康唑（I)的制备方法，
其制备步骤包括：1-(2,4-二氟苯基）-2-(lH-l，2,4-三唑-1-基）乙酮（II)与硝 基乙烷在催化剂铜色树碱及助催化剂苯甲酸的作用下，发生不对称加成反应，生成（2R， 3R) -3-硝基-2- (2,4-二氟苯基）-I- (1H-1，2,4-三唑-1-基）-2- 丁醇中间体（III)，（2R， 3R) -3-硝基-2- (2,4-二氟苯基）-I- (1H-1，2,4-三唑-1-基）-2- 丁醇中间体（III)经硝 基还原反应生成（2R，3R) -3-氨基-2- (2,4-二氟苯基）-I- (1H-1，2,4-三唑-1-基）-2- 丁 醇中间体（IV)，（2R，3R) -3-氨基-2- (2,4-二氟苯基）-I- (1H-1，2,4-三唑-1-基）-2- 丁 醇中间体（IV)与1，5_二卤素-3-亚甲基戊烷（V)发生环合反应制得艾菲康唑（I)。
2. 如权利要求1所述艾菲康唑（I)的制备方法，其特征在于：所述不对称加成反应的 原料1-(2,4_二氟苯基）-2-(lH-l，2,4-三唑-1-基）乙酮（II)、硝基乙烷、催化剂铜色树 碱及助催化剂苯甲酸的投料摩尔比为：1 : 2?5 : 0.05?0.15 : 0.05?0.15。
3. 如权利要求1所述艾菲康唑（I)的制备方法，其特征在于：所述不对称加成反应的 溶剂为四氢呋喃、二氧六环、乙腈、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺。
4. 如权利要求1所述艾菲康唑（I)的制备方法，其特征在于：所述不对称加成反应的 温度-55?55 °C。
5. 如权利要求1所述艾菲康唑（I)的制备方法，其特征在于：所述硝基还原反应的还 原剂为水合肼、铁粉、锌粉或保险粉。
6. 如权利要求1所述艾菲康唑（I)的制备方法，其特征在于：所述环合反应的原料1， 5_二卤素-3-亚甲基戊烷（V)中的卤素为氟、氯、溴或碘。
7. 如权利要求1所述艾菲康唑（I)的制备方法，其特征在于：所述环合反应的原料 (2R，3R) -3-氨基-2- (2,4-二氟苯基）-I- (1H-1，2,4-三唑-1-基）-2- 丁醇中间体（IV)与 1，5-二卤素-3-亚甲基戊烷（V)的投料摩尔比为1 : 0.5-2。
8. 如权利要求1所述艾菲康唑（I)的制备方法，其特征在于：所述环合反应的缚酸剂 为三乙胺、卩比陡、N-甲基吗啡啉、二异丙基乙胺或4-二甲氨基吡啶。
9. 如权利要求1所述艾菲康唑（I)的制备方法，其特征在于：所述环合反应的溶剂为 N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、二氧六环、四氢呋喃、乙腈、1，2-二氯乙 烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或甲苯。
10. 如权利要求1所述艾菲康唑（I)的制备方法，其特征在于：所述环合反应的温度 0 ?100。。。
【文档编号】C07D401/06GK104327047SQ201410553165
【公开日】2015年2月4日 申请日期:2014年10月17日 优先权日:2014年10月17日
【发明者】许学农 申请人:苏州明锐医药科技有限公司