一种瑞舒伐他汀中间体的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种瑞舒伐他汀中间体的制备方法，属于医药化工和生物化工【技术领域】，其步骤为：a)还原：化合物(I)、水、葡萄糖、羰基还原酶、乙醇脱氢酶与辅酶反应，经后处理得化合物(II)；b)双羟基保护：化合物(II)加入2，2-二甲氧基丙烷，滴加甲磺酸反应，反应结束后经后处理得化合物(III)；c)缩合：化合物(III)、DMF溶剂、无水醋酸钠和四丁基溴化铵加入反应器，升温搅拌反应，反应完全后，经后处理得目标产物化合物(IV)。该制备方法反应条件温和，不需要超低温反应，减少了溶剂消耗，提高了收率，节省成本。
【专利说明】一种瑞舒伐他汀中间体的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种瑞舒伐他汀中间体的制备方法，属于医药化工和生物化工技术领 域，也属于生物催化及不对称催化【技术领域】。
【背景技术】
[0002] 心血管疾病是危害人类健康最常见、最严重的疾病之一，他汀类药物是目前治疗 高血脂等心血管疾病最有效的药物之一。瑞舒伐他汀是一种新型的HMG-COA还原酶抑 制剂，能够有效低降低血脂，其单独使用效果超过其他他汀类的药物，号称"超级他汀"。 (4R-cis)-6-[(乙酰氧基）甲基]-2,2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯（IV)是合 成瑞舒伐他汀的关键中间体，一般由（S)-6-氯-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯（I)经过三步 反应制备而成。
【权利要求】
1. 一种瑞舒伐他汀中间体的制备方法，其步骤为： a) 还原：在反应器中加入化合物（I)、水、葡萄糖、羰基还原酶、乙醇脱氢酶和辅酶，控 制温度在10?30°C，用碱调节pH = 6. 5?7. 5,维持在此温度下反应10?20h，反应结束 后，反应物料经后处理得化合物（II); b) 双羟基保护：将步骤a)所得的化合物（II)加入2,2_二甲氧基丙烷中，20?25°C 下滴加甲磺酸，然后反应1?3h，反应结束后调节pH = 7. 5?8. 5,正己烷萃取，饱和食盐 水洗涤，浓缩溶剂得化合物（III); c) 缩合：将步骤c)中所得化合物（III)、DMF溶剂、无水醋酸钠和四丁基溴化铵加入反 应器，升温至130?140°C，搅拌反应22?28h，反应完全后，减压蒸馏除去DMF，然后加入正 己烷溶解，饱和食盐水洗涤，脱除溶剂、冷冻结晶，干燥得目标产物化合物（IV); 所述的化合物（I)、化合物（II)、化合物（III)与化合物（IV)的结构式分别为：
2. 根据权利要求1所述的一种瑞舒伐他汀中间体的制备方法，其特征在于：步 骤a)中，所述的化合物（I)与羰基还原酶、乙醇脱氢酶、辅酶和葡萄糖的质量比为： 1:0. 1-0. 3:0. 2-0. 5:0. 01-0. 03 ：1, 2-1. 3〇
3. 根据权利要求1所述的一种瑞舒伐他汀中间体的制备方法，其特征在于：步骤b) 中，所述的化合物（II)与2, 2-二甲氧基丙烷、甲磺酸的质量比为：1:0. 7-1.0:0. 01-0. 02。
4. 根据权利要求1所述的一种瑞舒伐他汀中间体的制备方法，其特征在于：步骤b)中，所述的化合物（III)与DMF、无水醋酸钠和四丁基溴化铵的质量比为： 1:8-10:1. 9-2. 1:0. 1-0. 3。
5. 根据权利要求1所述的一种瑞舒伐他汀中间体的制备方法，其特征在于：步骤a) 中，反应结束后的后处理方法为：反应物料用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，减压蒸馏浓 缩乙酸乙酯，蒸馏结束得化合物（II)。
6. 根据权利要求1所述的一种瑞舒伐他汀中间体的制备方法，其特征在于：步骤c)中 减压脱除的DMF溶剂回收套用。
【文档编号】C07D319/06GK104327039SQ201410557498
【公开日】2015年2月4日 申请日期:2014年10月20日 优先权日:2014年10月20日
【发明者】楼新灿, 王旭 申请人:张家港市信谊化工有限公司