一种(s)-叔丁基二甲基硅氧基-戊二酸单酰胺的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种罗素伐他汀中间体(S)-叔丁基二甲基硅氧基-戊二酸单酰胺(I)的制备方法，属于医药领域。该方法以化合物（S)-4-氰基-3-羟基丁酸酯为原料，催化氰成酰胺，在与TBSCl结合，得TBS保护（S)-叔丁基二甲基硅氧戊二酸单酯单酰胺再与诺维信脂肪酶435水解成（S)-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸单酰胺。本发明方法选择性好，适用于工业生产。
【专利说明】一种（S)-叔丁基二甲基硅氧基-戊二酸单酰胺的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明是化学合成领域，具体是一种降血脂药HMG抑制剂伐他汀中间体（S)-叔丁 基二甲基硅氧基-戊二酸单酰胺的制备方法。
【背景技术】
[0002] 罗素伐他汀（也称瑞舒伐他汀，英文名：rosuvastatin)。罗素伐他汀钙为日本盐 野义（大阪Shionogi公司）研制开发，1999年2月在美国完成了该药的I期、II期、III期临 床验证。从其已有的临床验证结果和与同类产品的比较两方面来看，大剂量罗素伐他汀钙 (80毫克）可降低LDL达65%，高于阿伐他汀和辛伐他汀，罗素伐他汀钙不愧被称为"超级 他汀"，其降脂效果非常好，是迄今为止已上市的最强效的降脂药物。未来几年罗素伐他汀 钙极有可能改变目前他汀类药物的市场竞争格局。该产品分别于2002年7月和2003年8 月通过欧洲药品委员会和美国FDA的审批，相继在欧洲和美国上市。
[0003] (S)-叔丁基二甲基硅氧基-戊二酸单酰胺在W02013080219中很容易合（R)-叔丁 基二甲基硅氧基-戊二酸单甲酯进一步很容易参照EP0521471、EP0304063、TO03087112等 专利合成他汀的侧链重要中间体。
[0004] 目前报道的合成化合物III :
【权利要求】
1. 一种（S)-叔丁基二甲基硅氧基-戊二酸单酰胺（I)的制备方法，其特征在于包括以 下步骤： 1) 化合物IV在溶剂和催化剂作用下反应制备生成化合物III ; 化合物IV为（S)-4-氰-3-羟基保护丁酸酯，其结构式为：
其中P为H或TBS，R为CH3或C2H5 ; 化合物III的结构式为：
其中P为H或TBS，R为CH3或C2H5 ; 2) 化合物III与叔丁基二甲基氯化硅在溶剂、咪唑存在下反应生成化合物II ; 化合物II的结构式为：
其中R为CH3或C2H5 ; 3) 化合物II在酶或碱催化下水解反应生成（R)-叔丁基二甲基硅氧基-戊二酸单酰胺 (I); (R)-叔丁基二甲基硅氧基-戊二酸单酰胺（I)的结构式为：
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤1)中的催化剂为威尔金森试剂或 为三苯基磷和氯化鍺混和物，三苯基磷与氯化鍺的质量比为1:0. 9?1:1. 1，所述的催化剂 与化合物IV的质量比为0. 05:1?0. 2:1，当催化剂为威尔金森试剂或为三苯基磷和氯化鍺 混和物时，反应要在乙醛肟存在下进行，乙醛肟与化合物IV的摩尔比为I. 1:1?2. 3: 1，所 述的溶剂为甲苯或DMF，溶剂与化合物IV的质比为3:1?20:1，反应温度为100?115°C， 反应时间为4?10小时。
3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤1)中的催化剂为多聚磷酸和浓硫 酸的混和液，多聚磷酸与浓硫酸的质量比为20:1?10:1，多聚磷酸和浓硫酸又作为溶剂使 用，化合物IV与多聚磷酸和浓硫酸混合液的质量比为1:3?1:8,反应温度为80?130°C， 反应时间为6?24小时。
4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤1)中的催化剂为二氧化锰和硅胶 的混和物，其中二氧化锰所占质量百分比为10%?20%，反应温度为20?80°C，化合物IV 与二氧化锰的摩尔比为1:1. 2?1:5,硅胶为60?80目，溶剂为正几烷、环己烷、环戊基甲 醚或二氯甲烷，反应温度为20?80°C，溶剂与化合物IV的体积比为3:1?8:1，反应时间 为12?36小时。
5. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤2)中的叔丁基二甲基氯化硅： 化合物III :咪唑的摩尔比为1.0:1 :1. 0?1.8:1 :2. 2,溶剂为二氯甲烷或DMF，溶剂与化合 物III的质量比为5:1?20:1，反应温度为15?30°C，反应时间为6?24小时。
6. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤3)中的碱为氢氧化锂或氢氧化 钠，碱浓度为IN?3N，溶剂为甲醇水溶液或乙醇水溶液，甲醇水溶液和乙醇水溶液中水所 占的质量百分比为50%?90%，溶剂与化合物II的摩尔配比为1:1.0?1:1. 5,反应温度 为 10 ?50°C。
7. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤3)中的酶为诺维信脂肪酶 435,酶用量为化合物II质量的0. 1 %?10%，反应温度为10?50°C，溶剂为磷酸盐水缓 冲液，所述磷酸盐水缓冲液为磷酸二氢钾和磷酸氢二钾的水缓冲液，PH为7. 5?9. 5,并用 IN的NaOH调PH为7. 5?9. 5范围内，反应时间为12?48小时。
【文档编号】C07F7/18GK104356155SQ201410558558
【公开日】2015年2月18日 申请日期:2014年10月20日 优先权日:2014年10月20日
【发明者】王志华, 颜剑波, 洪华斌, 林义 申请人:浙江新东港药业股份有限公司