淫羊藿苷类化合物及其应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及式(I)的一类淫羊藿苷类化合物，或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药。本发明还公开了含有这样的化合物的药物组合物和本发明化合物或其药物组合物化物的制备方法及其在制备预防和治疗骨折及骨质疏松的药物中的应用。
【专利说明】淫羊藿苷类化合物及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及淫羊藿苷类化合物，其制备方法及其在制备预防和治疗骨折和骨质疏 松的药物中的应用。本发明化合物适用于预防骨折、降低骨折发生率以及骨折后促进损伤 骨骼的修复，以及预防和治疗骨质疏松。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，并且 涉及使用所述化合物在制备预防和治疗骨折及骨质疏松的药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 骨质疏松症是老年医学的热门课题，随着世界人口的老化，患骨质疏松的人群在 逐年增多，在中国乃至全球都是一个值得关注的健康问题。骨质疏松常在不知不觉中发展， 一旦被发现，多已发展到一定程度。随着年龄增长，骨丢失及骨折发生率明显增加。因此防 治骨质疏松是保证人民生活质量的一个十分迫切的研究课题。
[0003] 产生骨质疏松的根本原因就是骨吸收与骨形成作用失衡，大量的骨吸收使骨量减 少、质量下降。目前所用治疗骨质疏松症的疗法（如维生素B、激素替代、二腾酸类药物） 都只能防止骨被吸收而不能促使骨形成。雌激素替代疗法，国其具有潜在的致癌危险性及 不良反应，故临床应用受到限制；甲状旁腺激素虽能剌激骨形成，但缺点之一是必须注射给 药；氟化物可通过剌激成骨细跑的活动起作用.但常常引起严重的胃肠道反应、骨矿化不 良、镇髋关节骨折和椎体骨折的频率增加等；降钙素可以短期改善骨质疏松患者的疼痛，但 在预防密质骨的丢失和髋部骨折效果不好。
[0004] 淫羊藿苷是小檗科淫羊藿属植物中的一种黄酮苷类化合物，作为中国应用最为广 泛、最为悠久的一种滋补类中药。淫羊藿苷能增加心脑血管血流量、促进造血功能、免疫功 能及骨代谢，具有补肾壮阳、抗衰老、抗肿瘤等功效。淫羊藿很早即被应用于治疗骨质疏松 症的复方中药中，但其抗骨质疏松作用直到近年才引起人们的高度重视，并开展了大量基 础实验和临床应用研究。在骨质疏松的动物模型中，淫羊藿苷能提高卵巢切除的大鼠骨组 织内ALP和BMP的表达水平，也能促进骨密度的增加，增强骨质的生物力学强度（Niana，et al.，Phytomedicine，2009, 16:320)。淫羊藿苷还能促进成骨细胞的增值和分化，同时抑制 破骨细胞的分化，改善骨代谢（Hsieh,etal.，Phytomedicine, 2010, 17:414)。淫羊藿苷作 为我国传统中药滋补强壮剂处方中的常用成分，对淫羊藿及其衍生物的研究仍然为药物研 发领域中的热点。
[0005]
【权利要求】
1. 一种化合物，其为通式（I)所示化合物，或式（I)所示化合物的立体异构体、几何异 构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药： 其中，
R1 为 H 或-C( = 0)R3; R3为杂环基，其中，所述的杂环基独立任选地被Η、烷基、羧基、齒素、羟基、氨基、=0、烷 氧基、杂环基或环烷基中的一个或多个取代基所取代；和 R2为羧基烷基或杂环基，其中，所述的羧基烷基和杂环基分别独立任选地被Η、烷基、羧 基、轻基、=〇、烧氧基、杂环基或环烧基中的一个或多个取代基所取代。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中， R1 为 H 或-C( = 0)R3; R3为C2-Cltl杂环基，其中，所述的C2-C ltl杂环基独立任选地被H、C1-C4烷基、羧基、羟基、 氨基、=0、C1-C4烷氧基、C2-Cltl杂环基或C 3-C6环烷基中的一个或多个取代基所取代；和 R2为C1-C6羧基烷基或C2-Cltl杂环基，其中，所述的C 1-C6羧基烷基和C2-Cltl杂环基分别 独立任选地被HX1-C4烷基、羧基、羟基、氨基、=OX1-C 4烷氧基X2-Cltl杂环基或C3-C6环烷 基中的一个或多个取代基所取代。
3. 根据权利要求1所述的化合物，其中， R1为H或-C ( = 0)R3,其中R3为哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、2-氧代吡咯烷基、 1，4' -二哌啶基或4-甲基哌嗪基，其中所述的哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、1，4' -二 哌啶基可任选地独立地被H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、羧基、羟基、氨基、=0、甲氧 基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、批略烧基、脈陡基、脈嚷基、批喃基、环丙基、环丁基、环戊基或 环己基中的一个或多个独立的取代基所取代；和 R2为哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、2-氧代吡咯烷基、1，4' -二哌啶基、4-甲基哌 嗪基、羧基乙基、羧基丙基、羧基丁基、羧基戊基或羧基己基，其中所述的哌啶基、哌嗪基、批 咯烷基、吗啉基、1，4'-二哌啶基、羧基乙基、羧基丙基、羧基丁基、羧基戊基和羧基己基分别 独立任选地被H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、羧基、羟基、氨基、=0、甲氧基、乙氧基、丙 氧基、丁氧基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡喃基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基中的一 个或多个取代基所取代。
4. 根据权利要求1-3任一项所示的结构，包含以下其中之一的化合物，
或上述结构的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代 谢产物、药学上可接受的盐或前药。
5. -种药物组合物，包含权利要求1-4任一项所述的化合物，及其药学上可接受的载 体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或它们的组合。
6. -种权利要求1-4任一项所述的化合物或权利要求5所述的药物组合物在制备用于 防护、处理、治疗骨折和骨质疏松症药物中的用途。
【文档编号】C07D311/30GK104387358SQ201410586824
【公开日】2015年3月4日 申请日期:2014年10月27日 优先权日:2014年10月27日
【发明者】王晓军, 周平健, 阳传文, 张英俊, 张健存 申请人:广东东阳光药业有限公司