阿哌沙班重结晶的方法
【专利摘要】本发明涉及一种阿哌沙班重结晶的方法。其特征在于包括以下步骤：将阿哌沙班粗品加入DMF中，加热至完全溶解后，加入活性炭，保温脱色0.5h，趁热过滤，向过滤后的，保温，向母液中滴加水，滴加完毕后，保温15分钟至30分钟，自然降温至常温，析出产品后，过滤，洗涤烘干得产品阿哌沙班；所述的DMF为阿哌沙班的重量比的4~6倍；水的用量为0.5~1.5倍阿哌沙班粗品的重量比。
【专利说明】
阿哌沙班重结晶的方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及一种阿哌沙班重结晶的方法。
【背景技术】
[0002]阿哌沙班(Apixaban，ELIQUIS)是一种口服的选择性活化X因子抑制剂，由辉瑞与百时美施贵宝联合开发。Eliquis能预防血栓,但出血的不良反应低于老药华法林,用于接受过髋部或膝部置换手术患者的血栓预防。
[0003]欧洲药品监管局已经批准阿哌沙班在欧洲上市，现阶段，在美国市场上还看不到新药血管稀释剂eliquis的身影,辉瑞和百时美施贵宝计划今年晚些时候向FDA提交上市申请，他们正争取将该药用于预防中风，主要用于有心脏病的患者。但审批被FDA推迟了 3个月，FDA将在今年6月28日对该药物进行裁决，2012年12月FDA批准了该药在美国上市。
[0004]现有的的重结晶方法:将阿哌沙班粗品加入DMF和水的混合液中，加热完全溶解后，加活性炭脱色，再过滤，母液自然降温结晶，得产品阿哌沙班。
[0005]现有方法的缺点，在活性炭脱色后过滤的过程中容易有产品析出负在活性炭上，致使后面的产品收率偏低，现有方法产品收率在60°/Γ65%之间。
【发明内容】
[0006]本专利的发明目的是:提供一种阿哌沙班重结晶的方法，以提高产品的收率，降低产品的单位成本，使产品的收率控制在73°/Γ80%之间。
[0007]为完成上述发明目的，本发明是这样实现的:一种阿哌沙班重结晶的方法，其特征在于包括以下步骤:将阿哌沙班粗品加入DMF中，加热至完全溶解后，加入活性炭，保温脱色0.5h，趁热过滤，向过滤后的，保温，向母液中滴加水，滴加完毕后，保温15分钟至30分钟，自然降温至常温，析出产品后，过滤，洗涤烘干得产品阿哌沙班；所述的DMF为阿哌沙班的重量比的4飞倍；水的用量为0.5^1.5倍阿哌沙班粗品的重量比。
[0008]对上述技术方案作进一步的改进，所述的溶解温度为80度左右。所述的洗涤液为乙酸乙酯。所述的DMF为阿哌沙班的重量比的5倍。
[0009]所述加入活性炭的重量为阿哌沙班粗品重量的0.1倍。所述母液中加滴水的用量为阿哌沙班粗品重量的I倍。
[0010]采用上述技术方案的优点是提搞产出品率，将原来的60%，提高至80% ;从而大大提高了产出率。
【具体实施方式】
[0011]将阿哌沙班粗品加入DMF中，其中DMF为阿哌沙班的重量比的4飞倍重量比，优选5倍重量比；加热至完全溶解后，该处所指的溶解温度为80度左右；加入活性炭；活性炭的加入量为阿哌沙班粗品重量的0.1倍；保温脱色0.5h，趁热过滤，向过滤后的，保温，向母液中滴加水；此处的水的用量为0.5^1.5倍阿哌沙班粗品的重量比，优选I倍重量比；滴加完毕后，保温15分钟至30分钟，自然降温至常温，析出产品后，过滤，洗涤烘干得产品阿哌沙班，所述的洗涤液为乙酸乙酯。
[0012]实施例1
在250ml的四口烧瓶中加入20g阿哌沙班粗品，80gDMF，加热至完全溶解后再加入2g活性炭，保温脱色0.5小时，脱色完毕后，趁热过滤，过滤完，保温，向母液中滴加1g水，，滴加完毕后，保温30分钟，自然降温至常温，析出产品，再过滤洗涤，烘干得产品阿哌沙班14.8g，收率为 74%。
[0013]实施例2
在250ml的四口烧瓶中加入20g阿哌沙班粗品，10gDMF,加热至完全溶解后再加入2g活性炭，保温脱色0.5小时，脱色完毕后，趁热过滤，过滤完，保温，向母液中滴加20g水，，滴加完毕后，保温30分钟，自然降温至常温，析出产品，再过滤洗涤，烘干得产品阿哌沙班15g，收率为75%，当滴加完毕后，保温25-26分钟，时率可至80%。
[0014]实施例3
在250ml的四口烧瓶中加入20g阿哌沙班粗品，120gDMF,加热至完全溶解后再加入2g活性炭，保温脱色0.5小时，脱色完毕后，趁热过滤，过滤完，保温，向母液中滴加25g水，，滴加完毕后，保温30分钟，自然降温至常温，析出产品，再过滤洗涤，烘干得产品阿哌沙班14.8g，收率为 74%。
【权利要求】
1.一种阿哌沙班重结晶的方法，其特征在于包括以下步骤:将阿哌沙班粗品加入DMF中，加热至完全溶解后，加入活性炭，保温脱色0.5h，趁热过滤，向过滤后的，保温，向母液中滴加水，滴加完毕后，保温15分钟至30分钟，自然降温至常温，析出产品后，过滤，洗涤烘干得产品阿哌沙班；所述的DMF为阿哌沙班的重量比的4飞倍；水的用量为0.5?1.5倍阿哌沙班粗品的重量比。
2.根据权利要求1所述的一种阿哌沙班重结晶的方法，其特征在于:所述的溶解温度为80度左右。
3.根据权利要求1所述的一种阿哌沙班重结晶的方法，其特征在于:所述的洗涤液为乙酸乙酯。
4.根据权利要求1所述的一种阿哌沙班重结晶的方法，其特征在于:所述的DMF为阿哌沙班的重量比的5倍。
5.根据权利要求1所述的一种阿哌沙班重结晶的方法，其特征在于:所述加入活性炭的重量为阿哌沙班粗品重量的0.1倍。
6.根据权利要求1所述的一种阿哌沙班重结晶的方法，其特征在于:所述母液中加滴水的用量为阿哌沙班粗品重量的I倍。
【文档编号】C07D471/04GK104356132SQ201410594995
【公开日】2015年2月18日 申请日期:2014年10月30日 优先权日:2014年10月30日
【发明者】姚胜宇, 张智红, 陈荣 申请人:江苏宝众宝达药业有限公司