2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩的制备方法，由5-硝基-2-甲基-苯甲酰氯经5-溴噻吩-2-硼酸和4-氟苯硼酸经两次铃木交叉偶联反应，还原反应、桑德迈尔反应四步骤而得，属于药物中间体制备领域，可用于制备具有治疗II型糖尿病作用的药物卡格列净。该法具有操作简单、工艺稳定、收率高、三废少、生产成本低、产品质量好的特点。
【专利说明】2-(4-氟苯基）-5-[(5-溴-2-甲基苯基）甲基]噻吩的制 备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种2-(4-氟苯基）-5-[(5_溴-2-甲基苯基）甲基]噻吩的制备方 法，属于药物中间体制备领域。
【背景技术】
[0002] 2- (4-氟苯基）-5- [ (5-溴-2-甲基苯基）甲基]噻吩是合成卡格列净 (Canagliflozin)的药物中间体。田边三菱制药株式会社在CN200480022007. 8、 CN200980151648. 6、CN201310090402. 0、CN201310358939. 0 等多个专利中公开了其作为中 间体合成卡格列净的方法。
[0003] 2-(4-氟苯基）-5-[(5_溴-2-甲基苯基）甲基]噻吩的合成方法目前有以下几种 途径：
[0004] ⑴傅-克反应。该反应典型的做法是2-取代噻吩和酰卤或酸酐在无水A1C13的 催化作用下，缩合反应，生成2位含取代基和5位含酰基的噻吩，如CN200980151648. 6专利 中，4-氟苯基溴化镁和2-(4-氟苯基）噻吩反应，以及在5-碘-2-甲基苯甲酸和亚硫酰氯 的进一步作用下，在含A1C13的二氯甲烷溶液中，生成2-(4-氟苯基）-5-[(5-碘-2-甲基 苯基）甲基]噻吩，该反应如下。
【权利要求】
1. 一种2-(4_氟苯基）-5-[(5_溴-2-甲基苯基）甲基]噻吩的制备方法，其特征在 于，包括以下步骤： (1) 5-硝基-2-甲基-苯甲酰氯与5-溴噻吩-2-硼酸在催化剂的作用下，于60? 90°C，反应1?2小时，得到（5-硝基-2-甲基苯基）（5-溴-2-噻吩）甲酮；所述催化剂是 三（二亚苄基丙酮）二钯、三环己基膦、碳酸钾的混合物，三（二亚苄基丙酮）二钯、三环己 基膦和碳酸钾的摩尔比为1:2?6:60?100,所述5-硝基-2-甲基-苯甲酰氯与催化剂三 (二亚苄基丙酮）二钯的摩尔比为60?100:1，所述5-硝基-2-甲基-苯甲酰氯与5-溴 噻吩-2-硼酸的摩尔比为3?1:1 ; (2) (5-硝基-2-甲基苯基）（5-溴-2-噻吩）甲酮与4-氟苯硼酸在催化剂的作用下， 于60?90°C，反应1?2小时，得到（5-硝基-2-甲基苯基）（5- (4-氟苯基）-2-噻吩）甲 酮；所述催化剂是三（二亚苄基丙酮）二钯、三环己基膦、碳酸钾的混合物，三（二亚苄基 丙酮）二钯、三环己基膦和碳酸钾的摩尔比为1:2?6:60?100,（5-硝基-2-甲基苯基） (5-溴-2-噻吩）甲酮（IV)与催化剂三（二亚苄基丙酮）二钯的摩尔比为60?100:1，所 述（5-硝基-2-甲基苯基）（5-溴-2-噻吩）甲酮与4-氟苯硼酸的摩尔比为3?1:1 ; (3) (5-硝基-2-甲基苯基）（5-(4-氟苯基）-2-噻吩）甲酮与含氨甲基聚苯乙烯高分 子固定相和镁粉的混合物在70?90°C，反应时间为1?2h，得2-(4-氟苯基）-5-[ (5-氨 基2-甲基苯基）甲基]噻吩；（5-硝基-2-甲基苯基）（5-(4_氟苯基）-2_噻吩）甲酮与 镁粉的摩尔比为1: 〇. 5?5 ; (5-硝基-2-甲基苯基）（5-(4-氟苯基）-2-噻吩）甲酮与氨 甲基聚苯乙烯高分子固定相的比为1:0. 5?5mmol/g，所述还原性的高分子固定相为将氨 甲基聚苯乙烯用过量的体积分数为50%甲酸-二氯甲烷液洗涤，再依次用二氯甲烷、乙醚 洗涤，真空干燥制得； (4) 2-(4_氟苯基）-5-[(5_氨基-2-甲基苯基）甲基]噻吩和溴化铜、亚硝酸异丁酯 在-KTC?_5°C条件下，反应0? 5?1小时，加入质量分数为40%的浓氢溴酸后，在90? KKTC条件下反应1?2小时，得2-(4-氟苯基）-5-[ (5-溴-2-甲基苯基）甲基]噻吩； 2-(4_氟苯基）-5-[(5_氨基-2-甲基苯基）甲基]噻吩与亚硝酸异丁酯、溴化铜的摩尔比 为 1:0. 8 ?1. 5:1 ?2。
2. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（3)中（5-硝基-2-甲基苯 基）（5-(4-氟苯基）-2-噻吩）甲酮与镁粉的摩尔比为1:1?3。
3. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（3)中（5-硝基-2-甲基苯 基）（5-(4_氟苯基）-2_噻吩）甲酮与氨甲基聚苯乙烯高分子固定相的用量比为1:1? 3mmol/g〇
4. 权利要求1-3任一所述制备方法得到的2-(4-氟苯基）-5-[(5-溴-2-甲基苯基） 甲基]噻吩。
5. 如权利要求4所述的2-(4-氟苯基）-5-[(5-溴-2-甲基苯基）甲基]噻吩在制备 卡格列净中的应用。
6. -种2-(4_氟苯基）-5-[(5_碘-2-甲基苯基）甲基]噻吩的制备方法，其特征在 于，包括以下步骤： (1)5-硝基-2-甲基-苯甲酰氯与5-溴噻吩-2-硼酸在催化剂的作用下，于60? 90°C，反应1?2小时，得到（5-硝基-2-甲基苯基）（5-溴-2-噻吩）甲酮；所述催化剂是 三（二亚苄基丙酮）二钯、三环己基膦、碳酸钾的混合物，三（二亚苄基丙酮）二钯、三环己 基膦和碳酸钾的摩尔比为1:2?6:60?100,所述5-硝基-2-甲基-苯甲酰氯与催化剂三 (二亚苄基丙酮）二钯的摩尔比为60?100:1，所述5-硝基-2-甲基-苯甲酰氯与5-溴 噻吩-2-硼酸的摩尔比为3?1:1 ; (2) (5-硝基-2-甲基苯基）（5-溴-2-噻吩）甲酮与4-氟苯硼酸在催化剂的作用下， 于60?90°C，反应1?2小时，得到（5-硝基-2-甲基苯基）（5-(4-氟苯基）-2-噻吩）甲 酮；所述催化剂是三（二亚苄基丙酮）二钯、三环己基膦、碳酸钾的混合物，三（二亚苄基 丙酮）二钯、三环己基膦和碳酸钾的摩尔比为1:2?6:60?100,（5-硝基-2-甲基苯基） (5-溴-2-噻吩）甲酮（IV)与催化剂三（二亚苄基丙酮）二钯的摩尔比为60?100:1，所 述（5-硝基-2-甲基苯基）（5-溴-2-噻吩）甲酮与4-氟苯硼酸的摩尔比为3?1:1 ; (3) (5-硝基-2-甲基苯基）（5-(4-氟苯基）-2-噻吩）甲酮与含氨甲基聚苯乙烯高分 子固定相和镁粉的混合物在70?90°C，反应时间为1?2h，得2-(4_氟苯基）-5-[(5_氨 基2-甲基苯基）甲基]噻吩；（5-硝基-2-甲基苯基）（5-(4_氟苯基）-2_噻吩）甲酮与 镁粉的摩尔比为1:0. 5?5 ;(5_硝基-2-甲基苯基）（5-(4-氟苯基）-2-噻吩）甲酮与氨 甲基聚苯乙烯高分子固定相的比为1:0. 5?5mmol/g，所述还原性的高分子固定相为将氨 甲基聚苯乙烯用过量的体积分数为50%甲酸-二氯甲烷液洗涤，再依次用二氯甲烷、乙醚 洗涤，真空干燥制得； (4) 2-(4_氟苯基）-5-[(5_氨基-2-甲基苯基）甲基]噻吩和碘化铜、亚硝酸异丁酯 在-KTC?_5°C条件下，反应0.5?1小时，加入质量分数为40 %的浓氢碘酸后，在90? KXTC条件下反应1?2小时，得2-(4-氟苯基）-5-[ (5-碘-2-甲基苯基）甲基]噻吩； 2-(4_氟苯基）-5-[(5_氨基-2-甲基苯基）甲基]噻吩与亚硝酸异丁酯、溴化铜的摩尔比 为 1:0. 8 ?1. 5:1 ?2。
7. 如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（3)中（5-硝基-2-甲基苯 基）（5-(4-氟苯基）-2-噻吩）甲酮与镁粉的摩尔比为1:1?3。
8. 如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（3)中（5-硝基-2-甲基苯 基）（5-(4_氟苯基）-2_噻吩）甲酮与氨甲基聚苯乙烯高分子固定相的比为1:1?3mmol/ g°
9. 权利要求6-8任一所述制备方法得到的2-(4-氟苯基）-5-[(5-碘-2-甲基苯基） 甲基]噻吩。
10. 如权利要求9所述的2-(4_氟苯基）-5-[(5_碘-2-甲基苯基）甲基]噻吩在制备 卡格列净中的应用。
【文档编号】C07D333/12GK104311532SQ201410606434
【公开日】2015年1月28日 申请日期:2014年10月31日 优先权日:2014年10月31日
【发明者】翟光喜, 汪洋 申请人:山东大学